[发明专利]用于合成18F-标记的生物分子的方法

说明书

发明领域

本发明涉及放射性药物领域，特别涉及适用于正电子发射断层扫描术(PET)的化合物的制备。提供用于合成用¹⁸F标记的化合物的方法，其优选是自动化方法。本发明还提供适于实施本发明的自动化方法的盒。

相关领域的描述

由于其物理和化学性质所致，¹⁸F是放射性核素，一种用于正电子发射断层扫描术(PET)示踪剂的优选的放射性核素。可把用于将¹⁸F掺入有机分子的化学反应大体上分成两个类别，即亲核和亲电子反应。对于亲核氟化，[¹⁸F]-氟离子(¹⁸F?)用作¹⁸F源。通常作为水性溶液获自核反应¹⁸O(p,n)¹⁸F。一旦通过加入阳离子抗衡离子并除去水使之具有活性，则¹⁸F?可与包含合适的离去基团的化合物反应，使得¹⁸F掺入到化合物中以替换离去基团。合适的离去基团包括Cl、Br、I、甲苯磺酸基(OT)、甲磺酸基(OM)、间硝基苯磺酸基(nosylate) (ON)和三氟甲磺酸基(OTf)。所获得的¹⁸F-标记的化合物可为最终产物，或是用作标记试剂以获得最终产物的¹⁸F-标记的合成子。这类合成子的实例是¹⁸F-(CH₂)_x-LG，其中LG表示离去基团，其可用来使前体化合物中的巯基、羟基或胺基烷基化以产生¹⁸F-标记的产物。为了使烷基化反应成功进行，巯基、羟基或胺基的脱质子化是必须的，因此反应通常在碱存在下进行。

¹⁸F-标记的放射性示踪剂目前用自动化放射合成仪方便地制备。有几种市售的这类仪器的实例。仪器例如FASTlab^TM (GE Healthcare)包含在其中进行放射化学的一次性盒，其与该仪器配合以进行放射合成。为了使放射氟化反应在这类自动化合成仪器中进行，每种试剂必须是可溶的以便在装置各处转运。另外，对于各种试剂需要单独的小瓶，适宜有尽可能少的小瓶以简化化学过程，降低产品成本和简化或使GMP临床生产所需的验证负担和试剂记录最小化。

获得PET示踪剂的¹⁸F-氟烷基化反应的一个实例是按照Robins等人(2010 Bioorg Med Chem Letts; 20: 1749-51)报告的用来获得¹⁸F-标记的S-氟烷基二芳基胍的下列反应：

甲苯磺酸¹⁸F-氟烷酯合成子通过步骤(i)中二甲苯磺酸酯起始原料与K¹⁸F/Kryptofix 2.2.2在乙腈中在90℃下反应15分钟来制备。虽然在文章中未明确陈述，但甲苯磺酸¹⁸F-氟烷酯合成子通过HPLC纯化后用于下一步骤。在步骤(ii)中，通过在碱Cs₂CO₃存在下在乙腈中用相关甲苯磺酸¹⁸F氟烷酯合成子对有关巯基前体化合物进行烷基化，获得标记的胍化合物。用于该烷基化反应的Cs₂CO₃不溶于乙腈，因此所述方法不易自动化。

获得PET示踪剂的¹⁸F-氟烷基化反应的另一个实例是由Wang等人(2006 J Radioanalyt Nuc Chem; 270(2)：439-43)描述的用于获得¹⁸F-标记的氨基酸O-(2-[¹⁸F]氟乙基)-L-酪氨酸([¹⁸F]FET)的反应：