[发明专利]新型双氨基喹啉化合物及其制备的药物组合物和它们的用途

说明书

相关申请及基金资助

本申请要求了标题与本申请一样的美国临时申请的优先权，其申请号为US 61/480,641，申请日为2011年4月29日，该申请的全部内容以引用的方式并入本文中。

本发明由政府支持完成，由美国国家癌症研究所的Abramson癌症中心试办基金赞助。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及新型的双氨基喹啉化合物、包含这些新型双氨基喹啉化合物的药物组合物以及在生物系统中用于抑制自噬的方法。作为本发明的另一个方面，根据本发明单独使用化合物和/或组合物，或与至少一种额外的抗癌剂联合治疗癌症患者的方法。作为本发明的另一个方面，单独采用本发明化合物联合放射治疗，或与本文另作说明的额外的抗癌剂联合的用途。作为本发明的另一个方面，采用根据本发明的化合物治疗病状和/或病况的方法，其中抑制自体吞噬起到良好的治疗作用，所述病状和/或病况包括类风湿性关节炎、疟疾、抗磷脂抗体综合症、狼疮、慢性荨麻疹和干燥（Sjogren′s）病。

背景技术

自噬由将细胞器和蛋白隔离在自噬小泡（AV）中，并通过溶酶体融合将其消化（1）组成。自噬允许肿瘤细胞在代谢和治疗压力下存活（2-5）。多篇文献指出，治疗诱导的自噬对许多的抗癌剂是重要的抵抗机制。

氯喹（CQ）（化合物1，图1）衍生物通过抑制溶酶体来阻断自噬（3、6、7）。氯喹和安慰剂与卡莫司汀和放射疗法治疗神经胶质瘤患者的随机对照III期临床试验中，报道了用氯喹治疗的患者中存活时间翻倍的趋势。基于这些结论，已经启动了将癌症治疗与羟化氯喹（HCQ；图1化合物2）（增加剂量时比氯喹更安全）联合的临床试验。初步结果显示，这些联合具有活性（9），但是，是否由于HCQ的加入使得活性恒定依然不清楚。抑制自噬需要高微摩尔浓度的HCQ。虽然在癌症患者中存在一些使用HCQ抑制自噬的药效证据，但不是恒定的，因为在所有患者中都没有获得足够的浓度（10）。开放更多潜在的自噬抑制剂的需求没有得到满足。利用多价赋予的热力学优势（11、12），氯喹的二聚体类似物的设计和合成已经是有超过10年的深入研究对象了（13-15）。Vennerstrom（14）的一份早期报告描述了异烷烃桥接的双喹啉的合成，其作为潜在的抗疟药，但是没有一个化合物具有充分的抗疟疾活性来保证进一步的研究。其后，Sergheraert（13）报道了四喹啉，即双喹啉的二聚体，其能提供有效的抗疟药，证实了多价策略的应用能提供增加的效力的可能性，至少对于抗疟活性来说。

最近，Lee（16）描述了AKT抑制剂的增强作用通过氟化喹啉类似物来实现。Solomon（17）报道了基于使用哌嗪连接物，来制备“改变位置（reposition）的”氯喹二聚体。这些结果暗示了这些喹啉类似物可以作为有效癌症化学治疗的新组别发展的基础。

发明目标

本发明的目的是提供新型的化合物用于在生物系统中抑制自噬，特别地，包括需要帮助的患者或对象。

本发明的另一个目的是治疗病状和/或病况，其中患者或对象的病状和/或病况受益于自噬的抑制。

本发明的又一个目的是提供药物组合物，其用于抑制自噬，特别地，与包括癌症及其转移的病状和/或病况相关的自噬。

本发明的进一步目的是采用本发明的化合物、组合物和/或方法抑制、治疗或预防需要帮助的患者或对象的癌症，包括癌症的转移。

本发明的另一个目的是抑制、治疗或预防疾病，包括类风湿性关节炎、疟疾、抗磷脂抗体综合症、狼疮、慢性荨麻疹和干燥（Sjogren′s）病等，在这些疾病中，抑制自噬能提供有利的效果。

本发明的这些和/或其他目的中的任意一个或多个可容易地从接下来本发明的说明书中收集到。

发明内容

本发明涉及化学结构I的化合物：

其中，R¹和R^1′每个独立地为H、卤素（F、Cl、Br或I）、CN、NO₂，任选取代的C₁-C₆烷基（当取代时，优选被1个或2个羟基或3-5个氟取代），任选取代的O-C₁-C₆烷基（优选地，OCH₃），任选取代的C₂-C₇酰基（优选地，乙酰基）或任选取代的C₂-C₇酯（氧羰基酯或羧基酯，优选地，羧基酯）；