[发明专利]新型金属蛋白质及其制造方法以及含有所述金属蛋白质的角结膜疾病的预防或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及新型金属蛋白质及其制造方法、以及含有所述金属蛋白质的角结膜疾病的预防或治疗剂。更具体地说，本发明涉及包含硒和脱铁乳铁蛋白、硒结合在脱铁乳铁蛋白上的蛋白质，即硒-乳铁蛋白及其制造方法，以及含有所述金属蛋白质的角结膜疾病的预防或治疗剂。本发明的硒-乳铁蛋白对角结膜疾病，例如干眼、干性角结膜炎、浅层点状角膜病、角膜糜烂或角膜溃疡等的预防或治疗有用。

背景技术

角膜是厚度约1mm的透明、没有血管的薄组织，具有由上皮层、鲍曼氏膜、基质层、后弹力层及内皮细胞层构成的非常规则、微细的构造。该角膜位于眼球的最前面，是用于将来自外界的光导入至位于视网膜的光感受器的、具有透过性和屈折力的、高度分化的组织，对于视觉来说极为重要，同时由于与外界直接接触，因此还作为相对于化学侵袭或微生物等生物学侵袭等的屏障发挥功能。在角膜的上皮层上具有泪液层，保持眼经常处于湿润的状态，在防止眼睑与结膜的粘连的同时、维持角膜或结膜的生理状态。角膜上皮细胞的基底部为圆柱状、朝向表面慢慢变得扁平，在基底部发生分裂的上皮细胞逐渐向上部移动，最后脱落，被泪液运走。角膜内皮细胞由于不进行细胞分裂，因此即便脱落也不会再生。当因干眼、角膜溃疡、角膜上皮剥离、角膜炎等各种角膜疾病所引起的角结膜障碍由于某种理由而修复迟缓或者在未进行修复的情况下发生迁延时，不仅会伤害角膜上皮、而且还会伤害到实质或内皮的构造或功能，对视觉或屏障功能造成重大的影响。反复性角膜糜烂、迁延性角膜上皮缺损等角结膜上皮疾病等是这样的疾病。角结膜上皮障碍的修复过程为利用角结膜上皮的细胞的移动所进行的上皮缺损部的覆盖以及通过之后进行的细胞的分裂、分化来再次构建正常的角结膜，与角结膜上皮的修复有关的因子也一直有所报告（例如参照非专利文献1）。

另外，例如在伴随肖格伦综合征、史蒂文斯-约翰逊综合征、睑腺功能障碍、VDT（Visual Display Terminal）综合征等一系列疾病的干眼或眼手术（白内障手术、角膜移植、屈光手术）后的干眼、干性角结膜炎以及药剂性角膜上皮障碍、眼神经麻痹性角膜炎、糖尿病角膜症、过敏性结膜炎等中可观察到的作为在角膜上皮发生的微细点状的多发性上皮缺损的浅层点状角膜病（SPK）等角膜障碍也对视觉或屏障功能造成重大的影响（例如参照非专利文献2）。进而，一直以来，隐形眼镜佩戴者等也有发生浅层点状角膜病（SPK）等角膜上皮障碍的问题（例如参照非专利文献3）。

作为角膜上皮创伤的治疗剂，有纤连蛋白、EGF（Epidermal Growth Factor）、透明质酸等成分。但是，纤连蛋白是必须从患者本身的血浆中利用特殊的纯化试剂盒进行精制而成的血液制剂，不仅耗功夫，而且患者的负担也很大，因此临床上无法充分地使用。另外，EGF具有角膜上皮细胞的分裂增殖作用，在伴随炎症的情况或糖尿病性角膜症中，发生血管新生的副作用成为问题，在临床上几乎无法使用。

透明质酸是以N-乙酰基-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸为构成糖的分子量数百万的葡糖胺聚糖，由于具有保水效果，因此被用于干眼患者。透明质酸虽然也有助于角膜上皮细胞的粘附、移动，但上皮细胞的增殖效果很弱。另外，在高浓度时还具有粘度增高的问题。

近年来，对于角结膜疾病，提出了使用硒蛋白P或其片段的治疗法，对于这些物质报告了一定的角膜上皮障碍治愈效果（参照专利文献1）。但是，硒蛋白P由于存在于血清中，因此难以大量地采集，而且还难以利用以重组蛋白为代表的遗传工程的手法进行制造，因此具有无法面向工业上大规模生产的问题。

另一方面，乳铁蛋白主要存在于哺乳动物的乳汁中，是在嗜中性粒细胞、泪液、唾液、鼻涕、胆汁、精液等中也可观察到的铁结合性的糖蛋白质。乳铁蛋白是对于婴儿的健康维持及发育很重要的蛋白质，同时近年来由于已知具有抗菌作用及抗细菌作用，除了被利用在食品工业之外，还被利用在各种领域中。特别是，在眼科领域中，提出了将作为泪液成分的乳铁蛋白作为干眼治疗用滴眼剂的有效成分进行使用、将从乳铁蛋白中除去了铁的脱铁乳铁蛋白作为眼科用剂或隐形眼镜用组合物的有效成分进行使用（参照专利文献2、3）。