[发明专利]1-氨基-3-羟基-环丁烷-1-甲酸衍生物的制备

说明书

本发明涉及一种方法，其用于制备放射性药物前体，特别是受保护的氨基酸衍生物，其用作用于生产体内成像程序（例如正电子发射层析成像(PET)）所用的放射性标记的氨基酸的前体。特别地，本发明涉及一种用于制备[¹⁸F]-1-氨基-3-氟环丁烷甲酸([¹⁸F] FACBC) PET试剂的前体的方法。

以正电子发射层析成像(PET)为代表的核医学检查有效用于诊断多种疾病，包括心脏病和癌症。这些技术涉及向患者给予特定的放射性同位素标记的试剂(下文称为放射性药物)，接着检测由该试剂直接或间接发射的γ-射线。与其它检查技术相比，核医学检查的特性在于其对疾病具有不仅高特异性和灵敏度，而且具有提供关于损害的机能的信息的优点。例如，[¹⁸F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(“[¹⁸F]FDG”)，一种用于PET检查的放射性药物，倾向于在葡萄糖代谢增强的区域中浓缩，从而使得可特异性检测其中葡萄糖代谢增强的肿瘤。通过跟踪给予的放射性药物的分布进行核医学检查，并且由此得到的数据根据放射性药物的性质而变化。因此，已开发用于不同疾病的不同放射性药物，并且其中的一些投入临床使用。例如，已开发各种肿瘤诊断试剂、血流诊断试剂和受体定位试剂。

近年来，已设计一系列放射性卤素标记的氨基酸化合物作为新的放射性药物，包括[¹⁸F]-1-氨基-3-氟环丁烷甲酸([¹⁸F]FACBC)。认为[¹⁸F]FACBC有效用作高度增殖肿瘤的诊断试剂，因为其具有被氨基酸转运体特异性吸收的性质。寻求用于制备[¹⁸F]FACBC及其前体的改进方法。

EP1978015 (A1)提供用于小规模生产[¹⁸F] FACBC的方法。在该方法中的一种中间体为1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-甲酸乙酯(以下流程1中的式IV)。在用于制备该中间体的EP1978015 (A1)的方法步骤中，使用中性pH的干燥的钯。流程1显示在EP1978015中概述的用于制备[¹⁸F] FACBC的多步合成。

流程1。

在以上流程1中，BnO表示苄基醚，Boc表示叔丁基氨基甲酸酯(叔丁氧基羰基)且OTf表示三氟甲磺酸酯。

在自动化合成器单元上进行的合成[¹⁸F]FACBC的最后步骤基于从式(V)前体以[¹⁸F]氟化物亲核置换三氟甲磺酸酯(triflate)基团。[¹⁸F]氟化物可连同kryptofix (K222)、碳酸钾、水和乙腈的溶液引入反应容器中。¹⁸F-标记的中间体化合物随后经历两个脱保护步骤，其中乙基和Boc保护基团分别通过碱性和酸性水解除去。

式(IV)的化合物：

　(IV)

命名为1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基-环丁烷-1-甲酸乙酯。该中间体通过1-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-苄氧基-环丁烷-1-甲酸乙酯(式III)的氢解制备，如流程1的步骤3所示。这样的氢解或脱苄基化可通过使用钯催化剂和氢气来进行。在小规模上，干燥的钯催化剂可接受使用，但是在较大规模上，由于钯在某些条件下自燃并且能因此点燃，所以从安全性角度，使用湿钯催化剂更好。然而，当以较大规模进行该氢解和用湿钯替换干钯时，经历（experience）了苄基的去除不完全，即使在若干天后。在较小规模并且使用干钯时，在2-4天后氢解反应完成。

因此，需要安全并且有效完成的制备式(IV)的化合物的方法。

现在意外地发现，使用特定的条件，使用湿钯可成功地进行所述方法。因此，本发明的方法避免与干钯相关的点燃的风险，并且氢解反应在可接受的时间段内完成。所发现的方案是为了降低包含待氢解的化合物的起始材料的pH和使用湿钯。

因此，在第一方面，本发明提供一种用于由式IIIa的化合物制备式IVa的化合物的方法：

　(IVa)

　(IIIa)

其中：

R表示具有1-5个碳原子的烷基；

Y表示胺的保护基团；

X表示醇的保护基团；

其中所述方法包括将包含式IIIa化合物的反应介质的pH调节至2.0-5.0，和使用选自铂族金属的湿催化剂进行X的氢解。