[发明专利]组合

说明书

发明领域

本发明涉及一种治疗哺乳动物的癌症的方法和在这些治疗中有用的组合。具体地，该方法涉及新的组合，其包含蛋白酶体抑制化合物和Akt抑制剂：N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其可药用盐，和任选的其它抗肿瘤药物；涉及包含该组合的药物组合物；以及涉及一种使用这些组合治疗癌症的方法。

发明背景

通常，癌症是由于控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程失调引起的。凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和多种疾病(如退行性神经病变、心血管疾病和癌症)的发病中起着重要的作用。一种涉及凋亡的激酶调节的最常研究的通路是从细胞表面的生长因子受体到细胞核的细胞信号传导(Crewsand Erikson,Cell,74:215-17,1993)。

凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和多种疾病(如退行性神经病变、心血管疾病和癌症)的发病中起着重要的作用。近期的研究已经鉴定了参与程序性细胞死亡的调节或执行的多种促凋亡基因和抗凋亡基因产物。抗凋亡基因(如Bcl2或Bcl-x_L)的表达抑制多种刺激诱导的凋亡性细胞死亡。另一方面，促凋亡基因(如Bax或Bad)的表达导致程序性细胞死亡(Adams等人，Science,281:1322-1326(1998))。程序性细胞死亡的执行是由半胱天冬酶-1相关的蛋白酶(包括半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7、半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-9等)介导的(Thornberry等人，Science,281:1312-1316(1998))。

磷脂酰肌醇3’-OH激酶(PI3K)/Akt/PKB通路在调节细胞生存/细胞死亡中显得很重要(Kulik等人，Mol.Cell.Biol.17:1595-1606(1997)；Franke等人，Cell,88:435-437(1997)；Kauffmann-Zeh等人，Nature385:544-548(1997)；HemmingsScience,275:628-630(1997)；Dudek等人，Science,275:661-665(1997))。存活因子(如血小板衍生生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1))通过诱导PI3K的活性促进细胞在各种条件下生存(Kulik等人，1997,Hemmings1997)。激活的PI3K导致磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸酯(Ptdlns(3,4,5)-P3)的生成，其又结合并促进含有普列克底物蛋白同源(PH)域的丝氨酸/苏氨酸激酶Akt的激活(Franke等人，Cell,81:727-736(1995)；HemmingsScience,277:534(1997)；Downward,Curr.Opin.Cell Biol.10:262-267(1998),Alessi等人，EMBO J.15:6541-6551(1996))。PI3K或显性失活的Akt/PKB突变体的特异性抑制剂破坏了这些生长因子或细胞因子的促存活活性。之前曾公开过PI3K的抑制剂(LY294002或渥曼青霉素)通过上游激酶阻断Akt/PKB的激活。此外，组成性活化的PI3K或Akt/PKB突变体的引入在细胞通常进行凋亡性细胞死亡的条件下促进细胞存活(Kulik等人，1997，Dudek等人，1997)。

人类肿瘤的Akt水平分析显示Akt2在大量的卵巢癌(J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:9267-9271(1992))和胰腺癌(J.Q.Cheung等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:3636-3641(1996))中过表达。类似地，发现Akt3在乳腺癌和前列腺癌细胞系中过表达(Nakatani等人，J.Biol.Chem.274:21528-21532(1999))。已证明Akt-2在12%的卵巢癌中过表达，且Akt的扩增在50%的未分化肿瘤中尤其频繁，意味着Akt可能与肿瘤的侵袭性有关(Bellacosa等人，Int.J.Cancer,64,pp.280-285,1995)。乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中已报道Akt1激酶活性的升高(Sun等人，Am.J.Pathol.159:431-7(2001))。