[发明专利]一种达鲁那韦中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种达鲁那韦中间体及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。

背景技术

(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基团是存在于逆转录病毒的蛋白酶抑制剂结构中的重要药理学部分。例如，它是达鲁那韦的重要合成片段，达鲁那韦的化学结构式如下所示：达鲁那韦是由泰博特克药品有限公司(Tibotec Pharmaceuticals)研制，又称TMC114，商品名Prezista，于2006年6月23日由FDA批准上市，该药可选择性地抑制被感染细胞中的HIV编码Gag-Pol polyproteins，阻止成熟病毒粒子的形成。

合成以上所述的含有六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基团的蛋白酶抑制剂的重要前体是六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（式I化合物）：其中对映体(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（式Ia化合物）：是合成达鲁那韦的有用片段。

现有技术中已经记载了许多合成式I和式Ia的方法。这些方法包括从非环状前体开始形成二环双呋喃结构，如：包括内酯中间体的形成和随后还原和环化，这些方法在专利WO03022853、US20040162340、WO2004033462、US6867321、WO2005095410以及J.Org.Chem,2004,69,7822~7829中均有记载。这些方法包括较多数目的步骤且有时会形成硝基甲基中间体，这需要使用硝基甲烷这种危险品，对安全操作和生产不利。在专利WO02060905中将2,3-二氢呋喃与炔基衍生物反应形成2-炔氧基呋喃衍生物，然后在光辐照下环化。在专利WO03024974中呋喃与羰基衍生物在光的作用下反应，对于工业化生产，光的使用是不适合的。在专利WO2004002975中描述的方法是从2,3-二氢呋喃开始，在呋喃环的3-位处引入乙醛酸酯基团并在随后还原形成1,2-二羟乙基侧链，然后用卤化剂处理形成3α-卤代-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，接着被还原，这种方法反应步骤冗长，以呋喃为原料在工业上是不经济的。WO2007126812中公开了以含有Yb，Pr，Cu，Eu和Sc等与手性配体作为催化剂进行手性合成的方法，该手性金属催化剂价格昂贵，在生产中会成本过高，不利于大生产的进行。在Tetrahedron Letters40(1999)1083~1086中采用的方法，包括将2,3-二氢呋喃与乙醛酸酯和四氯化钛进行反应，从而提供了氧鎓离子中间体，之后与亲核试剂反应生成3-(β-羰乙氧基-α-羟基甲基)-2-被取代的四氢呋喃衍生物。反应中使用了-78℃的低温，这样的低温反应在大生产上是不实际的。专利WO2008055970中公开的方法是以2,3-二氢呋喃和乙醛酸酯衍生物为原料在金属催化剂存在下反应，接着还原、关环得到式I化合物。该方法反应收率较低，这在工业规模化生产上是不经济的，并且在用金属催化剂时需要采用-78℃的低温，在工业化大生产中也是难以实现的。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种可应用于制备达鲁那韦的达鲁那韦中间体及其制备方法和该中间体在达鲁那韦制备中的应用，以更好地满足达鲁那韦的工业化生产需求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种达鲁那韦中间体，其特征在于，具有式II所示的化学结构：

其中R选自芳基或烷基。

一种制备上述达鲁那韦中间体的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b：

其中的：X选自Cl、Br或I；R选自芳基或烷基；R₁选自C₁～C₄的烷基。

作为一种优选方案，步骤a是由1,4-丁内酯与式IV化合物在强碱作用下进行取代反应；步骤b是由式III化合物与芳香酸或烷基酸在碱性条件下进行缩合反应；所述碱性条件可由无机碱或有机碱形成。

作为进一步优选方案，所述的强碱选自六甲基二硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂、氢化钠或醇钠。

本发明所述的达鲁那韦中间体的一种应用，是用于制备六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式I化合物)或(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式Ia化合物)，其制备方法包括如下合成路线中的步骤c～步骤d或步骤c～步骤e：

其中R选自芳基或烷基。

作为一种优选方案，步骤c是由式II化合物在还原剂作用下进行还原反应；步骤d是由式V化合物在强质子酸作用下进行环合反应。