[发明专利]一种口服固体制剂的制粒方法及其用途

说明书

技术领域

本发明是一种新型固体制剂的制粒方法，更具体地说是特别适合对溶剂/或热不稳定物质的制粒。

背景技术

制粒是固体制剂中常用的工艺，通过制粒提高物料的流动性、成型性，提高药物的稳定性，控制药物的释放速度，掩盖药物的不良味道，选择合适的处方与工艺，可达到上述目的；按制法分类有湿法、干法和熔融法。

湿法制粒是目前最常用的制粒方法，但需要使用大量溶剂，如水，有机溶剂如乙醇等，有机溶剂的水溶液或有机溶剂的混合溶液，并且需在较高的温度下将水或有机溶剂挥发除去，不仅能耗高，若使用有机溶剂还会造成严重的环境污染，而且还可能残留在颗粒内影响药物的安全性，并且不适合对溶剂与高温不稳定的药物，对多晶型药物可能还会产生晶型转型，如坎地沙坦酯，影响药品的生物利用度。

干法制粒是采用高压挤压将粉体先挤压成块状或片状，然后粉碎成需要的颗粒大小，目前干法制粒一次制成的颗粒不规整并且颗粒大小不均匀，细粉较多，流动性不理想，需要反复整粒、反复筛分、反复挤压制粒才能得到较理想的颗粒，效率较低，而且不适合高压挤压会产生晶型转型的药物，并且干法制粒不适合需要通过制粒包裹药物掩盖其不良味道改善口感的药物的制粒。

熔融制粒法目前文献报道有两种方法：第一法是将低熔点物质与其它需制粒的物料混合均匀后加热升温至该低熔点物质的熔点温度以上，并维持一定时间，使低熔点物质熔化并黏附在待制粒的物料上，然后降温，已熔融的低熔点物质凝固使物料成粒或块状，然后通过整粒等方法制成颗粒，本方法首先要求低熔点物质能与待制粒的物料混合均匀，因此对低熔点物质的粒度有较高的要求，最好是细小的粉末，目前市售的低熔点物质(药用辅料)大多是块状或片状，粉末状的较少，应用受到限制，另外本方法低熔点物质加入的比例较大时，降温凝固后很难整粒，需通过切割成小颗粒；第二法是将低熔点物质加热升温熔融后加入需要制粒的药物溶解或分散其中，然后通过高温挤出或喷雾、冷却制粒，本方法需要使用较多的低熔点物质，会影响药物的释放，降低药物的生物利用度；并且上述两种熔融制粒的方法均需要将药物与低熔点物质加热至较高的温度(低熔点物质的熔点以上)，并且高温的时间长，影响药物的稳定性，不适合对热不稳定药物的制粒。

发明内容

本发明的目的是提供一种新型的口服固体制剂的制粒方法，所制得的颗粒均匀，流动性好，不使用溶剂，能耗低，无污染，且物料处在较低的温度下成粒，本制粒方法特别适合对溶剂和/或热不稳定物质的制粒。

 

本发明的技术解决方案是采用沸腾制粒机或涡轮制粒机，将低熔点物质的熔融液雾化喷入沸腾的药物和药学可接受的辅料混合物料上，调节进风温度使物料保持在低熔点物质凝固点以下，且不超过45℃，低熔点物质凝固将物料粘合成颗粒。

本发明中的低熔点物质，是指熔点在35~90℃之间，优选40~80℃之间，包括但不限于聚乙二醇、脂肪酸、硬脂酸聚烃氧酯、氢化植物油、氢化蓖麻油、脂肪醇、硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯等，可以单独使用，也可以两种或多种混合使用，其与待制粒物料的质量比在1:25到1:1之间。

本发明提供的制粒方法用于口服药物固体制剂的制粒。将低熔点物质和/或添加剂熔融后雾化喷在低于该物质或混合物凝固点温度并且处于动态的物料中，低熔点物质和/或添加剂在物料表面凝固将物料黏合成粒。本发明对低熔点物质的性状无需特殊要求，片状、粒状、块状、粉状圴可使用，并且物料的温度低于低熔点物质的凝固点，且不超过45℃，物料始终处于较低温度。本发明结合了湿法制粒与熔融制粒的优点，不使用水、有机溶媒等溶剂，对低熔点物质的性状没有特殊要求，并且制得的颗粒均匀、流动性好，生产效率高；本发明的制粒方法使用非水溶性的低熔点物质熔化后喷在有不良味道的药物上，低熔点物质在药物表面凝固，掩盖药物的不良味道，并且低熔点物质的用量较传统的熔融制粒法大幅度减少，对药物释放影响小；本发明制粒过程中药物始终处于较低的温度，不使用溶剂，尤其适合对热和/或对湿(溶剂)不稳定和/或具有多晶型和/或需通过制粒包裹改善药品口感的药物的制粒。本发明低熔点物质熔融后呈液体，与湿法制粒中的黏合剂溶液相似，但是不需要水或其它溶剂，这样就避免了水或其它溶剂对药物产生不良的影响，而且无需在较高的温度下使溶剂挥发，不仅节约能源，而且污染极低。并且物料处于较低的温度，避免了药物因经受长时间高温影响药物的稳定性，从而提高了药物的质量和稳定性。

本发明的优点是所制得的颗粒均匀，流动性好，不使用溶剂，能耗低，无污染，且物料处在较低的温度下成粒，本制粒方法特别适合对溶剂和/或热不稳定物质的制粒。