[发明专利]一种可降解树枝状大分子磁共振造影剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及磁共振造影剂领域，具体涉及一种可降解树枝状大分子磁共振造影剂及其制备方法。

背景技术

核磁共振成像（MRI）作为一种重要的医学成像技术，目前已经广泛应用于人体的各组织器官的造影诊断中。通过使用造影剂的辅助成像，使得它对检测组织坏死、局部缺血和各种恶性病变及肿瘤等具有很高的分辨率，并且具有无毒、无放射性损伤且灵敏度高等一系列特点。

将金属螯合剂接在大分子骨架上，增加其体内循环时间和驰豫率，并可通过超通透和滞留（EPR）效应主动或被动地靶向癌组织，能够提高造影剂的造影效果（Kopecek,J.;Kopeckova,P.;Minko,T.;Lu,Z.R.;Peterson,C.M.,Water soluble polymers in tum or targeted delivery.Journal of Controlled Release 2001,74(1-3),147-158.）。中国专利申请CN200510029604.X中报道了以一种端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物及其合成方法，制备出一种磁共振成像用的高分子造影剂，其制备工艺是，先将二异氰酸酯与端羟基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物反应，制得端异氰酸酯基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物，再将制得的聚合物与羟基醛化合物反应，制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物粗制品，最后提纯制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物。中国专利ZL200610117654.8中报道了一种肝靶向性高分子磁共振成像造影剂及其合成方法，其以α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]为主链，以半乳糖为靶向基团，二乙三胺五乙酸/L-酪氨酸甲酯衍生物为Gd³⁺配体，合成了一种具有肝靶向性的、生物可降解的高分子磁共振成像造影剂；该造影剂的毒性较低，生物相容性好，驰豫率优于商用小分子造影剂；动物实验证明，与市售小分子造影剂相比，其在肝部组织增强作用为市售小分子造影剂（钆喷酸葡胺）的3倍；在肝部组织的停留时间大于24小时，比商用小分子造影剂在肝部停留时间长18小时。但是，这类线性高分子造影剂，存在分子量难以控制且分布较宽，造影效率低等缺点，限制了其临床应用（Hisata；Kobayasbi；Martin；W.Brecbbiel,Dwndrimer-based M acrom olecular MRI Contrast Agents:Characteristics and Application.Molecular Imaging2003,2,1-10.）。

中国专利ZL200910100118.0中公开了一种聚酯树枝状大分子的合成方法，通过丙烯酰氧基甲基丙酸乙酯（MAEA）和半胱胺交替反应得到一种聚酯树枝状大分子。此类聚酯树枝状大分子具有合成简单，分子量分布单一，而且能够在快速水解。如能拓展其应用将具有重要的意义。

发明内容

本发明针对普通树枝状大分子造影剂的不可降解和毒性问题，提供了一种可降解的树枝状大分子磁共振造影剂及其制备方法，采用聚酯树枝状大分子与钆金属螯合物键合，得到可降解的树枝状大分子磁共振造影剂，操作简便，适于工业化生产。

一种可降解树枝状大分子磁共振造影剂，是以聚酯树枝状大分子为骨架，外围末端基团连接钆的螯合物，结构如式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，m、n、a和b均为0；

或者，m为12，n、a和b均为0；

或者，m为12，n为24，a和b均为0；

或者，m为12，n为24，a为48，b为0；

或者，m为12，n为24，a为48，b为96；

A为结构单元；

X为结构单元。

本发明可降解树枝状大分子磁共振造影剂的基本骨架为生物降解的树枝状大分子，连接小分子钆螯合物，这种结构的造影剂的弛豫率明显高于普通造影剂的弛豫率，具有更好的MRI的造影效果，并且可以通过大分子造影剂的超通透和滞留效应富集在肿瘤组织中，提高MRI的灵敏度，提升早期癌症的诊断水平。另外，该造影剂能够在体内水解逐步排出体外，避免由于钆在体内累积产生毒性。

所述的可降解树枝状大分子磁共振造影剂的制备方法，包括：