[发明专利]拉帕替尼中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备拉帕替尼的中间体及其制备方法和所述中间体在拉帕替尼制备中的应用，属于药物合成技术领域。

背景技术

分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的一个靶点或几个靶点，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成等，从分子水平逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消失的一种治疗模式，是继手术、放射治疗和化疗治疗乳腺癌三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式，也是当前乳腺癌治疗领域的研究热点。部分乳腺癌患者表皮生长因子受体(EGFR)过度表达，病情重，预后差。拉帕替尼是作用于1型和2型人表皮生长因子受体(HER)的双重酪氨酸激酶受体阻滞剂。体外试验证明拉帕替尼能抑制肿瘤细胞的生长，临床试验也证实其耐受性良好，可单独或联合其他药物用治疗乳腺癌，为乳腺癌的治疗带来了新的契机。

二(对甲苯磺酸盐)拉帕替尼一水合物(I-2)，化学名为：N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二(对甲苯磺酸盐)一水合物，是由英国葛兰素史克公司研发的新型酪氨酸激酶抑制剂，2007年首次在美国上市，商品名为泰克泊(TYKERB)，临床用于治疗2型人表皮生长因子受体(HER-2)过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌，其化学结构如下所示：

目前，合成拉帕替尼的方法主要存在以下几种路线：

路线1(WO9935146A1中报道)：

该路线合成步骤长，多步反应需过柱收集产品，总收率低且使用了剧毒的有机锡试剂和昂贵的钯碳进行高压加氢反应，以致生产成本高，工艺安全性、药品安全性及环保问题均不能满足工业化生产要求。

路线2(WO2002002552A1中报道)：

该路线只是将路线1中的有机锡试剂改成硼试剂，虽然克服了使用有毒锡试剂的问题，但该专利路线仍然存在以下缺陷：1）每一步反应都需要柱层析进行纯化处理，后处理复杂，生产周期长；2）由于反应步骤长，每次需要后处理，使用的大量有机溶剂，污染环境，并且会大大增加生产成本；因此此专利路线也不适合工业化生产。

路线3(WO2008024439A2中报道)：

该路线是在路线2的基础上增加了氨基保护及脱保护的步骤，即：需要进行N上的Boc保护和脱去Boc保护，增加了两步反应，从操作、时间、效率和生产成本上讲，都将不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术所存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供几种用于制备拉帕替尼的中间体及其制备方法和所述中间体在拉帕替尼制备中的应用，以实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度拉帕替尼的目的，满足拉帕替尼的工业化生产需求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种拉帕替尼中间体，具有式IV所示的化学结构：

一种式IV中间体的制备方法，包括如下反应路线中的步骤b或步骤a～步骤b：

作为一种优选方案，所述的步骤a是由式II化合物与氯化碘(ICl)发生卤代反应；所述的步骤b是由式III化合物与2-甲酰基呋喃-5-硼酸发生Suzuki偶联反应。

另一种拉帕替尼中间体，具有式V所示的化学结构：

一种式V中间体的制备方法，包括如下步骤：将式IV化合物或其酸式盐依次与2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐、三乙酰氧基硼氢化钠反应，制得式V，其反应式如下所示：

作为一种优选方案，所述式IV化合物的酸式盐是指式IV化合物与盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、甲酸、冰醋酸、磷酸或对甲苯磺酸形成的盐。

作为进一步优选方案，所述式IV化合物的酸式盐是指式IV化合物与盐酸、氢溴酸或对甲苯磺酸形成的盐。

又一种拉帕替尼中间体，具有式VIII所示的化学结构：

一种式VIII中间体的制备方法，包括如下步骤：将式V化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应，制得式VIII，其反应式如下所示：

应用式V中间体制备拉帕替尼的路线如下：

应用式VIII中间体制备拉帕替尼的路线如下：

与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：