[发明专利]一种穿膜多肽连接拉帕替尼的制备及应用

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤相关的药物领域，具体而言，本发明涉及一种多肽与拉帕替尼连接形成一种新的药物，该多肽本身不具有生理活性，但是具有透过血脑屏障的作用，本发明还涉及该多肽的制备方法及其应用。

背景技术

由于血脑屏障的存在，脑瘤的治疗是肿瘤学研究的最大挑战。血脑屏障是机体参与固有免疫的内部屏障之一，由介于血循环与脑实质间的软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包于壁外的胶质膜所组成，能阻挡病原生物和其他大分子物质由血循环进入脑组织和脑室。脑瘤快速增殖、渗透影响周围的正常组织。目前，放射性治疗与化学疗法只能延长患者生命4个月，现在化学疗法等效果差的原因一部分是由于血脑屏，因此，本发明致力于研究使现有药物更好的透过血脑屏障。

拉帕替尼（lapatinib）是近年开发的针对EGFR和HER的双靶点抗肿瘤新药，是英国葛兰素史克(GlaxOSmithKline)公司开发的，于2007年3月13日经优先审批程序获得FDA批准在美国上市，后相继在澳大利亚、印度、韩国、印度尼西亚、新加坡、中国香港等国家和地区获批销售和使用。目前，拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗HER2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。在对拉帕替尼的I期临床研究中，研究者发现对晚期难治性实体瘤患者表现出较好疗效或可使疾病趋于稳定，同时证实药物毒性较小；在对拉帕替尼的II期试验的结果初步表明拉帕替尼对HER2阳性炎性乳腺癌的疗效突出；在对拉帕替尼的III期试验的结果显示，拉帕替尼可使中位肿瘤延迟，并且脑瘤转移的发生也减少，但是这部分的机理还没有明确的报道，本发明主要针对拉帕替尼透过血脑屏障之后可能会对脑瘤起到较好的抑制作用。

多肽由于其具有极性末端和非极性末端，因此在体内有较高的利用度，由于本身是内源性物质所以毒性小，但是多肽直接作为药物受到较大的限制，例如其稳定性差，不能口服。近年来，多肽作为药物辅助功能的应用逐渐成为了新药研制的热点之一。细胞穿膜肽（CPPS）通常由5~30个氨基酸组成，典型的一般由8~16个氨基酸。

近些年来多肽和药物通过共价方式形成组合物的例子很多，例如：多肽Penetratin和阿霉素共价耦合用于治疗乳腺癌；多肽TAT和药物P53共价耦合用于治疗眼癌转移；多肽YTA4与甲氨蝶呤共价耦合治疗乳腺癌。

发明内容

以下是本发明的详细描述：

（1）本发明所述的穿膜肽

本发明所述的细胞穿膜肽，由24个氨基酸组成，而且是亲水性和疏水性交替组合的，含有大量的赖氨酸和精氨酸，所述的穿膜肽序列为下述SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列：

SEQ ID NO:1：X₁X₂WWK X₃WWKX₄ WWKSX₅ WWRKR KRKX₆

通式I

其中X₁为：甘氨酸或丙氨酸；

其中X₂为：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸；

其中X₃为：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸；

其中X₄为：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸；

其中X₅为：甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸；

其中X6为：甘氨酸或者丙氨酸。

所述具有通式I的序列：

SEQ ID NO:2:GLWWK GWWKV WWKSG WWRKR KRKG；

SEQ ID NO:3:GLWWK AWWKG WWKSG WWRKR KRKG；

SEQ ID NO:4:GLWWK GWWKA WWKSG WWRKR KRKG；

SEQ ID NO:5:GLWWK GWWKV WWKSG WWRKR KRKA；

SEQ ID NO:6:ALWWK GWWKP WWKSG WWRKR KRKG；

SEQ ID NO:7:ALWWK VWWKP WWKSV WWRKR KRKV。

优选地：X₃=X₄，所述穿膜肽序列具有通式II