[发明专利]一种单磷酸阿糖腺苷的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种单磷酸阿糖腺苷的药物组合物及其制备方法。

背景技术

阿糖腺苷为嘌呤核苷类衍生物，难溶于水，有良好的抗病毒作用，抑制病毒基因组核酸的复制，具有广谱的抗疱疹病毒的作用。对处于复制期的单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒及巨细胞病毒均有抑制作用，对部分阿昔洛韦耐药的病毒感染仍有效。单磷酸阿糖腺苷为阿糖腺苷的单磷酸化合物，易溶于水，其抗病毒活性不变。

注射用单磷酸阿糖腺苷，英文名称：Vidarabine Monophosphate for Injection，汉语拼音：Zhusheyong Danl insuan Atangxian’gan，其化学名称为：9-（β-D-阿拉伯呋喃糖）腺膘呤5’-单磷酸酯一水合物。分子式：C10H14N5O7P·H2O,分子量：365.26，单磷酸阿糖腺苷为白色或类白色结晶性粉末，无臭，在水中极微溶解，在甲醇、乙醇、乙醚中几乎不溶，其结构式为：

在阿糖腺苷（Ara-A）的5位引入一磷腺苷（AMP）形成了单磷酸阿糖腺苷（Ara-ATP），水溶性比Ara-A高400倍，在体内较易转化为活性形式三磷酸阿糖腺苷，抗病毒作用较Ara-A强，且细胞毒性明显低于Ara-A。

注射用单磷酸阿糖腺苷为抗脱氧核糖核酸(DNA)病毒药，其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸（Ara-ADP）和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸（dATP）竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使Ara-A渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成。用于治疗疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染。

专利申请CN1562068A公开了一种含单磷酸阿糖腺苷的水针剂及其制备方法。本发明是将单磷酸阿糖腺苷制成小容量或大容量单磷酸阿糖腺苷水针剂,其主要含有单磷酸阿糖腺苷和药理允许的药物辅料，产品质量稳定，有利于贮存和运输。但上述制剂未解决单磷酸阿糖腺苷对肌肉及血管的刺激作用，同时也无法解决制剂长期放置的稳定性问题。

中国专利申请200910042356.0和201110355944.7均公开了一种注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂由单磷酸阿糖腺苷药物溶液冻干而成，该单磷酸阿糖腺苷药物溶液配方为：单磷酸阿糖腺苷100g，甘露醇25g，磷酸氢二钠3g，磷酸二氢钠0.3g，乙二胺四乙酸二钠1g，注射用水加至2000ml。该冻干粉针剂的制备方法中冻干工艺包括预冻、升华和升温干燥三个过程。本发明的冻干粉针剂及其制备方法较现有技术中常用的水针剂在储藏及运输方面具有显著的优势。但未解决制剂对肌肉及血管的刺激作用和长期放置的稳定性问题。

中国专利申请CN200910040359.0公开了一种注射用单磷酸阿糖腺苷制备方法，用溶剂将单磷酸阿糖腺苷加热溶解，加入适量赋形剂，加入活性炭，过滤脱碳，过微孔滤膜，滤液灌装与管制西林瓶中，放入冻干机中冷冻干燥，本发明易于工业化生产，解决了单磷酸阿糖腺苷冻干制备问题，保证产品质量稳定。也未解决制剂使用过程对肌肉及血管的刺激作用和长期放置的稳定性问题。

而且，由于单磷酸阿糖腺苷微溶于水，溶液浑浊，澄清度不好，使得注射用单磷酸阿糖腺苷在实际生产过程中，需用氢氧化钠溶液调节pH值；而且注射用单磷酸阿糖腺苷在长期存放过程中不溶性微粒会增多，不符合规定，造成溶液浑浊，澄清度不好，而在《中国药典》2010版中对注射剂的不溶性微粒提出了更高的要求，因为静脉输液中的不溶性微粒可对人体造成危害，如较大的不溶性微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多则可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧，产生水肿和静脉炎，还可引起肉芽肿、过敏反应、热源样反应等，均可对人体造成危害。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

为克服上述缺陷，本发明的目的在于提供一种单磷酸阿糖腺苷的药物组合物，所述的药物组合物为单磷酸阿糖腺苷、阿糖腺苷、氯化钠和水溶性环糊精或水溶性环糊精衍生物的药物组合物，所述的药物组合物为注射剂，所述的注射剂为无菌冻干粉针剂。该药物组合物不仅解决了制剂使用过程中对肌肉及血管的刺激作用和长期放置的稳定性问题，而且具有较好的疗效。