[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的散沫花素共聚物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子化学领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的散沫花素共聚物—N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-2-羟基-1,4-萘醌；本发明同时还涉及该共聚物的制备方法；本发明还涉及该共聚物对肝癌H22细胞的肿瘤抑制作用。

背景技术

癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势。现今治疗癌症的主要方法包括放疗、化疗、手术疗法和基因疗法。其中放疗和化疗是极其重要的非手术疗法，但是放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时也对机体正常细胞产生严重损伤。

萘醌类化合物是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物，具有多种生物活性。根据母体结构的不同，该类化合物可分为萘茜类 (5,8-二羟基-1,4-萘醌)、1,4-萘醌类和1,2-萘醌类等。Kamei等进行了醌类化合物抑制细胞生长试验，发现散沫花主要抑制细胞生长的S期，而且化合物中酚羟基的个数越多细胞毒性越大。散沫花素，化学名为2-羟基-1,4-萘醌，其结构式如下：

                                                                            

由于散沫花素的水溶性差，选用助溶剂（无水乙醇，DMSO等） 会引起多种毒副反应。另外，给药时经水稀释后，需要一个0.22 μm微孔膜滤过。

N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）是一种高分子药物载体，其结构式如下：

                             

由于HPMA具有良好的生物相容性，不仅能够降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物体内的稳定性，还能增加药物在肿瘤部位的累积，使药效得到更好的发挥等特点，被作为肿瘤靶向药物载体已应用于临床。因此，以水溶性好的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺为药物载体，通过与散沫花素共聚得到具有具有抗肿瘤活性的高分子共聚物，可望为抗癌领域提供了更多的选择。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的散沫花素共聚物。

本发明的另一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的散沫花素共聚物的制备方法。

（一）具有抗肿瘤活性的散沫花素共聚物

本发明具有抗肿瘤活性的散沫花素共聚物，是将散沫花素通过聚合的方式连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）上而形成的一种生物相容良好的高分子共聚物—N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-2-羟基-1,4-萘醌，其结构如下：

 

式中，n=10~15，m=85~90；数均分子量Mn=2.4~3.2×10⁴，Mw/Mn=1.16~1.21。

本发明的共聚物2-羟基-1,4-萘醌与N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的抗肿瘤活性进行叠加，进一步促进了聚合物对肿瘤的抑制作用，同时大大延长了抗癌药物在肿瘤的停留时间。而且高分子载体HPMA也降低了抗癌药物的毒性，同时体现出良好的生物相溶性，从而减少了对正常组织的伤害，是一种具有应用前景的抗肿瘤活性物质。

本发明具有抗肿瘤活性的散沫花素共聚物的制备方法，包括以下工艺步骤：

（1）中间体的制备：将2-羟基-1,4-萘醌溶于丙酮中，加入缚酸剂，在氮气保护下，加入甲基丙烯酰氯，于-5~5℃反应4~5 h时间；待反应完全后，反应液浓缩，经硅胶柱层析分离，得到中间体化合物。其结构式为：

                          

所述2-羟基-1,4-萘醌与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1~1:1.2。

所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或三甲胺，甲基丙烯酰氯与缚酸剂的摩尔比为1:1.1~1:1。

所述硅胶柱层析所用洗脱剂为：乙酸乙酯与石油醚以1:40~1:50的体积比。

（2）目标化合物的制备：将N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺与中间体化合物用DMSO和丙酮溶解，加入引发剂偶氮二异丁腈 (AIBN)，氮气保护下于50~60℃反应20~24 h，用丙酮和乙醚的混合液沉淀，过滤，用无水甲醇溶解沉淀物，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心，除去小分子即得目标高分子共聚物。

所述中间体化合物与N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）的投料摩尔比为1:4~1:20。

所述DMSO和丙酮的体积比为1:1~1:0.5。

所述引发剂偶氮二异丁腈的用量为中间体化合物与N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺总质量的5%~10%。