[发明专利]氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体制备技术领域，特别涉及类风湿关节炎治疗药物Xeljanz（tofacitinib，托法替尼）的手性中间体制备技术领域，具体是指一种氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法。

背景技术

Xeljanz（tofacitinib，CP-690550）是辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂，用于对氨甲喋呤（MTX）治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎（RA）的成人患者，于2012年11月首先在美国批准上市。氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶（I）是合成CP-690550的关键中间体。

辉瑞公司提供了最初的合成氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的文献，Org。ProcessRes.Dev。2003,7,115.中，以4-甲基吡啶为起始原料，经过上苄基还原、硼氢化氧化、继续氧化成酮并与甲胺还原胺化，得到N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，如路线1所示。这种方法虽然已经可以公斤级生产，但其中羟基的氧化产生的二甲硫醚味道难闻，硼氢化氧化这一步后处理要用到大量的溶剂，对工业生产来说不太方便；而且得到的产物是一对对映异构体，需要进一步的拆分才能得到(3R,4R)-N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。

路线1

辉瑞的另外一篇文献Org。Process Res.Dev。2005,9,51.中提供了第二种方法，如路线2所示。它以4-甲基-3-氨基吡啶为起始原料，通过上保护，氢化等几步得到了N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。这种方法也存在着原料4-甲基-3-氨基吡啶较贵，总产率低等问题，而且与路线1一样最后需要拆分才能得到光学纯的产物。

路线2

此后，J. Med。Chem.2008,51,8012.中报道了另外一种方法，可以合成相似的4个异构体，如路线3所示。但是该方法路线太长，而且要用的Grubbs试剂、二氧化铂等昂贵的催化剂，不适合工业化生产。

路线3

最近，Synthesis2011,8,1208.中报道了用手性辅基诱导合成式（I）类似物的方法，以氮保护的3-哌啶酮-4-羧酸乙酯为原料，(R)-1-苯乙胺为手性辅基，发生还原胺化反应，诱导产生两个手性中心；然后再通过5步反应得到(3R,4R)-N-叔丁氧羰基-3-甲氨基-4-甲基哌啶（I）。

路线4

此法的缺点在于，氢化反应诱导产生手性时，需要用到昂贵的手性配体，而且de值只用71%；另外反应步骤长，还需5步反应才能得到(3R,4R)-N-叔丁氧羰基-3-甲氨基-4-甲基哌啶（I）。因此，开发一种成本低、工艺流程短、纯度高的合成技术，将具有巨大的市场应用价值。

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺点，提供一种氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法，该氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法与Synthesis2011,8,1208.中报道相似，同样以(R)-1-苯乙胺为手性辅基，利用手性诱导一步还原胺化构建了两个手性中心；但本发明的工艺合理，路线简洁，所得的产品ee值较高，而且原料便宜，适合于大规模工业化生产。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明首先提供了一种氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的不对称合成方法，如路线5所示。式(III)的4-甲基-3-哌啶酮化合物与手性胺(R)-1-苯胺发生脱水反应，得到的手性烯胺化合物(IX)经还原例如在雷尼镍或钯碳的催化下氢化，得到de值很高的手性结构的式(II)化合物。

式(II)化合物可以通过两种方式合成得到式(I)化合物，其一、式(II)化合物先上甲基得到式(IV)化合物，然后氢化除去甲基苄胺的手性辅基；其二、式(II)化合物进一步催化氢化除去甲基苄胺的手性辅基得到式(V)化合物，然后在氨基上上甲基。最后都能得到氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)。其中，R为氨基保护基或氢，包括C_1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基。