[发明专利]一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制品领域，特别涉及一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法。

背景技术

支气管哮喘（简称哮喘），是气道的一种慢性炎症疾病，导致气道高反应性，出现广泛而多变的气流受限，引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间或凌晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病，治疗不及时、不规范，哮喘可能致命。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。

治疗哮喘快速有效的一种方式是通过肺部药物传递系统（PulmonaryDrug Delivery System，PDDS）输送吸入型糖皮质激素类药物到肺部。PDDS是一种输送药物到呼吸道和肺部，并使药物直接作用于传递部位或在传递部位被吸收，从而达到预防、治疗或诊断目的一类给药技术。肺部具有吸收面积大（成人肺内面积约为140m²）、毛细血管网丰富、上皮屏障薄且膜通透性高、可避免肝脏首过效应、药物在肺内较长的滞留时间可以增大其在肺泡中的吸收等特点。因此，肺部给药使药物通过的距离短、速度快，减少了药物用量，避免了药物的首过效应，提高了药物的生物利用度，降低了全身的毒副作用。在PDDS方面，雾化吸入剂是一种近年来在临床上发展起来的新的给药剂型，是指将药液经过雾化变成药雾，经吸入到达呼吸系统靶部位起治疗作用的剂型。

二丙酸倍他米松（Betamethasone Dipropionate）是吸入型糖皮质激素类药物之一，化学名为11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-9α-氟-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-二丙酸酯，可通过抑制细胞免疫及非特异性抗炎作用阻断迟发性哮喘反应，在哮喘症状的持续及慢性哮喘的发生起重要作用，其在吸入型糖皮质激素类药物的类固醇（甾体）结构上引入亲脂性基团，增强其亲脂性及受体的亲和力，从而延长了占领受体的时间。

二丙酸倍他米松为难溶性物质，常以微粒状态制备成悬浮液从而获得雾化吸入剂。目前常采用超微粉碎法制备二丙酸倍他米松微粒，但这种方法制得的微粒粒径较大，药物主要沉积于口咽部，影响药物利用率；而且微粒大小均匀性较差，易发生微粒集聚，影响药物的稳定性。反溶剂微晶化法也可以制备二丙酸倍他米松微粒，这种方法先将二丙酸倍他米松溶解于溶剂中，然后在搅拌状态下与反溶剂混合，析出微晶。这种方法使用丙酮、二氯甲烷等易挥发的有毒溶剂，易污染环境；而且还需进一步加工微晶制备雾化吸入剂，操作复杂，反应时间长，易染菌，不适用于工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法。该制备方法利用高压微射流均质技术制备二丙酸倍他米松雾化吸入剂，具有绿色环保，简化了操作步骤，可连续操作，作用时间短，无菌无污染，适用于工业化生产。制得的二丙酸倍他米松雾化吸入剂稳定性好，药物用量少，生物利用度高，毒副作用低。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种二丙酸倍他米松雾化吸入剂的制备方法，将二丙酸倍他米松分散在水中，获得悬浮液，经均质、灭菌，即得。

作为优选，均质的压力为200～2000bar。

雾化吸入剂悬浮液中药物颗粒的粒径大小和分布至关重要，不仅影响悬浮液的稳定性，还会影响到疗效。高压微射流均质技术是环境友好的一种连续化物理改性手段，是将输送、混合、高压、高速撞击、脉冲振动、均质等多单元操作融为一体的现代新型处理技术，处理压力可达2000bar，把物料粒径分散至纳米级，并且均质后粒径分布均匀。此技术运用范围广泛，可用于均质分散各种行业的乳液、分散液、悬浮液等，特别是纳米制剂和纳米材料的研究和制备。

优选地，均质的压力为300～1900bar。

更优选地，均质的压力为400～1800bar。

作为优选，在获得悬浮液之前还包括将表面活性剂分散在水中的步骤。

作为优选，表面活性剂为离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。离子型表面活性剂为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂或两性表面活性剂。

优选地，表面活性剂为十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、壳聚糖、白蛋白、卵磷脂、牛胆酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素钠中的一种或两者以上的混合物。

作为优选，本发明中用到的水为灭菌水。

作为优选，本发明中悬浮液的灭菌方式为过滤灭菌。

优选地，在悬浮液中，表面活性剂的质量百分含量为0.001%～10%。