[发明专利]依泽替米贝手性中间体的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及依泽替米贝手性中间体的制备方法。

 

背景技术

依泽替米贝（Ezetimibe）是一种新型胆固醇吸收抑制剂，用于高胆固醇血症的治疗。其化学名称为：1-（4-氟苯基）-（3R）-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-并内酰胺。

 

该化合物合成关键步骤在于如何得到结构式中所标注的S构型，

US20090047716报道了用酮还原酶对相应的酮化合物进行手性还原，但该方法普遍收率低，大约在60%左右。

US5618707报道了用微生物还原酶对相应的酮化合物进行手性还原，利用该方法可以不经拆分剂进行拆分，但反应收率低（68%），且还原酶培养时间长，大约需要72小时。

WO 2008089984报道了一种用转移氢化催化剂对相应的酮进行不对称还原的制备方法，该方法以甲酸衍生物为氢源，催化剂的用量高，不利环保。

国际专利申请WO2005066120和WO2004099132均以(-)-DIP-Cl为手性还原试剂对相应的酮化合物进行手性还原，其中手性还原试剂(-)-DIP-Cl具有下列结构：

 

(-)-DIP-Cl缺点为，比如腐蚀性，容易吸湿变潮，对空气敏感，价格昂贵，原子经济性低，后处理繁琐，导致手性还原试剂的摩尔用量大（至少需要1.～1.8当量），收率低（83%）。

 

发明内容

为了解决上述现有技术中，反应过程中手性还原剂用量大，产品收率低等问题，本发明提供了一种新的用于制备依泽替米贝手性中间体的方法，具体方案如下：

一种式b构的化合物的制备方法，包括如下步骤：式a结构化合物在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到式b构化合物；

 

其中：R为NR₁R₂，OR₃或OH；R₁和R₂各自独立的为烷基或R₁与R₂可环合成哌啶，R₃为C₁~C₆烷基或苄基。

所述的手性催化剂为具有下列式M构的化合物：

 

其中DTB为：

X为H、C₁~C₈烷基，C₁~C₈烷氧基，苯基、取代苯基或苄基，所述的苯基上的取代基为C₁~C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5。

所述X优选为C₁~ C₄烷基。

所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉；

所述反应所用溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。

所述氢气压力为0.2～10MPa；

所述式a化合物与手性催化剂的摩尔用量比为1：（0.001～0.00002）；

所述式a化合物与碱的摩尔用量比为1：（0.001～0.7）；

所述反应的反应温度为0～80^oC。

具体的，所述的式b化合物选自下列化合物：

 ，，

其中R₁，R₂，R₃的定义与上述定义相同。

当R为NR₁R₂时，式a化合物具体为具有a-3结构的下列化合物：

 

所述的式a-3化合物由式a-1化合物与HNR₁R₂反应制备得到；

 

所述反应的反应溶剂选自：四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂；

所述式a-1化合物与所述HNR₂R₃的摩尔用量比为：1:1.2~1:10；

所述式b-1化合物可按下述方法转化为式b-2化合物：