[发明专利]一种γ晶型的培哚普利精氨酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种γ晶型的培哚普利精氨酸盐的制备方法，属于药物技术领域。 

背景技术

培哚普利及其精氨酸盐是一种血管紧张素I转换酶抑制剂（CEI），主要用于治疗动脉高血压和心力衰竭。培哚普利精氨酸盐具有极高的药学价值及良好的稳定性，化学名为：（2S）-2-[(1S)-乙酯基丁基氨基]-1-氧代-丙基-（2S,3As,7aS）全氢吲哚-羧酸精氨酸盐，结构式如式（I）所示: 

关于培哚普利的制备方法及其治疗用途，欧洲专利说明书EP0049658中已有描述。国际申请WO2009157018中公开了培哚普利精氨酸盐γ晶型及其多种制备方法，其中描述的将培哚普利溶于水中，加入L-精氨酸，然后采取冷冻干燥或喷雾干燥除去溶剂，抽滤得到γ晶型，该方法需要采用冷冻干燥机或喷雾干燥设备。 

第二种制备方法是将培哚普利和L-精氨酸溶于水中，然后加入第一种溶剂，再在冷却条件下加入第二种溶剂，最后进行抽滤分离。 

第三种制备方法是将培哚普利溶于酮、醇或1,4-二氧六环与水的混合溶剂中，然后向其溶液中加入L-精氨酸的水溶液，最后进行抽滤分离制得γ晶型的培哚普利精氨酸盐。 

上述的第二和第三种制备方法因有水参与了反应，在后处理抽滤过程中，目标产物会包裹水分子形成球状不利于抽滤，同时也会降低收率，延长后续的烘料时间。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述γ晶型的培哚普利精氨酸盐制备过程中的缺点，研究设计新的γ晶型的培哚普利精氨酸盐制备方法。 

本发明采用的技术方案如下： 

一种如式（I）所示的γ晶型的培哚普利精氨酸盐的制备方法，其特征在于所述的方法为：将式（II）所示的培哚普利和L-精氨酸溶于水中，搅拌溶清后加入有机溶剂，加热至回流并利用分水器分水，至分水器中不再有水进入时、即溶剂不再分层时分水完成，将反应液降至室温抽滤，滤饼烘干即得到如式（I）所示的γ晶型的培哚普利精氨酸盐； 

所述的有机溶剂为环己烷或环己烷与极性溶剂的混合溶剂，所述极性溶剂为乙酸乙酯、丙酮或醋酸异丙酯。所述环己烷与极性溶剂的体积比优选为1～2:1。 

所述的有机溶剂优选为环己烷。 

所述的L-精氨酸与培哚普利的物质的量之比为0.7～1:1，优选为0.9:1。 

所述的水的体积用量以培哚普利的质量计为1～2mL/g，优选为2mL/g。 

所述的有机溶剂的体积用量以培哚普利的质量计为5～20mL/g，优选为20mL/g。 

所述反应液降至室温抽滤，抽滤得到的滤液经简单蒸馏即可回收得到回收的有机溶剂，可用于下一批次的反应中。 

具体的，推荐本发明方法按以下步骤进行：将式（II）所示的培哚普利和L-精氨酸溶于水中，搅拌溶清后加入环己烷，加热至回流并利用分水器分水，至分水器中不再有水进入时分水完成，将反应液降至室温抽滤，滤饼烘干即得到如式（I）所示的γ晶型的培哚普利精氨酸盐；所述的L-精氨酸与培哚普利的物质的量之比为0.9:1，所述的水的体积用量以培哚普利的质量计为2mL/g；所述的环己烷的体积用量以培哚普利的质量计为20mL/g。 

与现有技术相比，本发明技术方案的有益效果主要体现在： 

本发明通过加入有机溶剂进行回流分水，将水分经由溶剂带水提取出来，反应液中没有水分，从而目标产物不会包裹水分子形成球状，容易抽滤分离；同时因水被分离出来，产物的收率高，可以达到92%以上，而现有技术的收率只有75%。另外，本发明方法中使用的有机溶剂经过简单的蒸馏即可以回收重复利用，绿色环保。 

附图说明

图1是实施例2制得的γ晶型的培哚普利精氨酸盐的X-射线粉末衍射图。 

具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不 仅限于此： 

实施例1、培哚普利的制备 

将60.0g的培哚普利叔丁胺盐溶于240mL水中，加入240mL的二氯甲烷，在25-30℃下搅拌，然后向上述溶液中滴加2.0mol/L的盐酸，调水相的PH值为3.8-4.4，最后经分离，用二氯甲烷萃取，减压浓缩有机相得到培哚普利。 

实施例2、γ晶型的培哚普利精氨酸盐（I）的制备