[发明专利]罗他夫辛在制备治疗基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及罗他夫辛在制备治疗α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途。

背景技术

高血压病是一种严重危害人类身体健康最常见的心血管疾病，已成为全球范围内的重要公共卫生问题，可分为原发性及继发性两大类。在绝大多数患者中，高血压的病因不明，称之为原发性高血压，占总高血压患者的95%以上。

原发性高血压是一种多因子的复杂疾病，是颈动脉粥样硬化的危险因素，随着高血压分级增高、病程延长、颈动脉内中膜增厚及斑块发生，最终形成颈动脉狭窄。原发性高血压患者除血压异常升高外，往往伴有血脂、血糖代谢异常，以及炎症激活和血管内皮功能损伤，最终直接的靶器官损伤就是心、脑、肾，以致发生高血压性心脏病、肾小动脉硬化、肾功能减退、脑动脉硬化、心力衰竭、眼底病变以及脑血管意外等一系列并发症，严重威胁生命。

原发性高血压及相关的器官损伤的机制包括：α-内收蛋白（adducin）变异突变及高浓度的内源性哇巴因（ouabain）。内收蛋白是一种异源二聚体细胞骨架蛋白，由α螺旋及β和γ折叠组成。在鼠和人体中，α螺旋的突变会激发肾脏管状细胞Na-K泵和ATP合成酶活性，增加肾脏对Na的再吸收，最终导致高血压。哇巴因是由下丘脑、肾上腺释放的一类激素。在肾脏管状细胞中，哇巴因可以调节Na-K-ATP酶活性，并调节尿钠排泄。血浆中的哇巴因水平随着突变的内收蛋白α螺旋等位基因的复制本的增加而升高。内收蛋白α螺旋突变导致高血压的致病机制在于Gly460Trp突变，该突变是多态性的，并且其与哇巴因的相互作用为高血压的治疗提供了药学基础。

任何能特异性影响这些相关机制的治疗手段均可能降低这些患者的血压。罗他夫辛为一种毛地黄毒素衍生物，可选择性置换结合在Na-K-ATP酶受体的毒毛花苷，且不会影响其他调节血压或激素的受体功能，可：a）在纳摩尔浓度条件下选择性阻断由高血压α-内收蛋白等位基因和细胞基质中哇巴因低浓度所致的Na-K-ATP酶的增多；b）能在IC₅₀为2.5×10^-5M的条件下抑制离体和纯化的试验犬肾脏Na-K-ATP酶；c）在MHS大鼠和哇巴因依赖性高血压大鼠中降低血压和提高肾脏Na-K-ATP酶活性。而罗他夫辛不影响血压正常大鼠的血压或肾Na-K-ATP酶活性。所以，罗他夫辛是一种能有效平衡哇巴因引起的血压和Na-K泵活性变化的化合物，是一类新的抗压药物的原型，对伴随内源性哇巴因水平增加和Na-K泵变化的高血压有效。

但是，目前罗夫他辛治疗高血压患者仅中度减少心血管危险，高血压控制不够满意。

发明内容

本发明的目的是提供罗他夫辛在制备治疗α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型原发性高血压的药物中的用途，大量研究表明，罗他夫辛对特定基因谱的患者人群有效，这些基因谱与内收蛋白和哇巴因的调节基因有关。

罗他夫辛，化学名称：17β-（3-呋喃基）-5β-雄[甾]烷-3β，14β，17α-三醇，分子式：C₂₃H₃₄O₄，相对分子质量：374.52，结构式如下：

罗他夫辛的主要特征为：1)对由激素（哇巴因）或基因损伤（内收蛋白）引发的分子变异（肾脏Na-K-ATPase的正向调节）具有选择性作用，这意味着：2)对确定的患者具有靶向作用，3）剂量降低，4）副作用减少。

本发明对各种内收蛋白和哇巴因相关基因变异型患者的详细分析发现，罗他夫辛治疗后SBP的降低程度受到内收蛋白和哇巴因相关的基因多态性的影响，对携带表中相关突变型基因的患者治疗作用明显。

在具体实施方式中，本发明研究了罗他夫辛对涉及α-内收蛋白和哇巴因蛋白表达、合成或转运的基因LSS、HSD3B1、MDR1、ADD1、ADD2、ADD3缺陷型的治疗效果。具体地，所述α-内收蛋白和哇巴因调节基因缺陷型为LSS rs2254524AA，结果显示，罗夫他辛对携带突变型LSS rs2254524AA的患者的治疗效果明显高于野生型CC患者，其差异具统计学意义。