[发明专利]包含血管紧张素II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的控释复合组合物

说明书

本申请是2007年10月30日提交的，发明名称为“包含血管紧张素II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的控释复合组合物”的中国专利申请200780040425.3的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含血管紧张素II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的药用联合组合物以及制备所述联合组合物的方法，所述组合物基于异型生物质的时间疗法来设计，其中给药联合组合物的每种成分以具有不同的起效时间，以使所述联合组合物的每种成分可具有特定的释放速率。

根据本发明的缓释联合组合物对于治疗具有或不具有例如糖尿病、其他心血管疾病、肾功能异常、代谢综合征如胰岛素抵抗的并发症的高血压有效。

具体地，本发明涉及药物递送系统，其基于异型生物质的时间疗法来设计，其中所述组合产品的每种成分以特定释放时间在机体内溶解，并且当其在机体内吸收时能显示最理想的效应。

本发明是世界上首次开发出的实用延时缓释联合制剂技术，其基于下列三种平台技术：

1)异型生物质：通过酶进行药物代谢的理论的应用；

2)时间疗法：疾病情况中的生物节律理论的应用；以及

3)药物递送系统(DDS)：在不同时间溶出和吸收的特殊理论的应用。

背景技术

组合产品的必要性

高血压通常与冠脉疾病共存，且两者均被认为是心脏病形成的主要风险因素。这些风险因素的集合可能源于共同的机理。被高血压和高脂血症加重的动脉硬化是当两种症状共存时恶化的病症。当血压升高时，动脉硬化恶化，且当动脉硬化恶化时，血压升高使得动脉硬化恶化。而且，这些病症被认为是形成心血管疾病的严重风险因素。例如，高胆固醇血症和高脂血症与动脉粥样硬化的早期形成有关，其特征在于脂质沉积在动脉(包括冠状动脉、颈动脉和外周动脉)内部均匀地沉积。并且，该不规则的脂质沉积因此是冠脉心脏损伤和心血管疾病的特征，其严重性和患病率也受到糖尿病存在、人的性别、吸烟和作为高血压副作用存在的左心室肥大的影响[见Wilson等人,Am.J.Cardiol.,vol.59(14)(1987),p.91G-94G]。因此，已熟知患者接受联合治疗以治疗这样的病症会是有益的，且联合治疗已成为推荐的治疗策略。

已经熟知，应用和给药HMG-CoA还原酶抑制剂与血管紧张素II受体阻断剂的制剂对于治疗心血管疾病和肾疾病是有益的。然而，没有用于这两种药物的联合组合物的组合药物产品，而且，还未提出过考虑包括吸收、分布和代谢的药理学机理的延时缓释的联合组合物。

活性药物成分信息

血管紧张素II受体阻断剂的典型药剂氯沙坦，以及HMG-CoA还原酶抑制剂的典型药剂辛伐他汀在联合治疗中最常用。本发明的组合物中所含成分的联合应用是合理的，且每种成分的药理学效应都非常理想，如下文表1所示。

【表1】

¹⁾RAAS(肾素和血管紧张素系统):机体内的血压调节机理之一。

²⁾非杓型高血压患者：他们的血压在他们睡觉时不下降(不像通常的高血压患者)并具有更高的并发症(例如中风)的风险；在老人、糖尿病患者、心脏肥大患者等中最为常见。

1)作为血管紧张素II受体阻断剂的氯沙坦及其制药用途

氯沙坦(化学名为2-丁基-4-氯-1-[2-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-咪唑-5-甲醇)是抗高血压剂，其拮抗血管紧张素II(AII)对血管受体(AII受体)的结合。血管紧张素II是升高血压、引起左心室肥大、血管肥大、动脉粥样硬化、肾衰竭、中风等疾病的因素(见美国专利5,138,069)。