[发明专利]一种门冬氨酸鸟氨酸的化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种门冬氨酸鸟氨酸的化合物及其制备方法。

背景技术

门冬氨酸鸟氨酸，化学名为（S）-2,5-二氨基戊酸-（S）-2-氨基丁二酸盐，分子式为C₉H₁₉N₃O₆,分子量为265.27，结构式为：

门冬氨酸鸟氨酸是提供尿素和谷氨酸酰胺合成的必需物质。谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式；在生理和病理条件下，尿素的合成及谷氨酰胺的很成会受到鸟氨酸、门冬氨酸和其他二羟基化合物的影响。鸟氨酸几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒全过程。在此过程中形成的精氨酸，继而分裂出尿素形成鸟氨酸。门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞。另外，由于门冬氨酸对肝细胞内三羧酸循环代谢过程的间接促进作用，促进了肝细胞内的能量生成，使得被拐伤的肝细胞的各项功能得以恢复。临床上适用于治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝和肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救。

L-鸟氨酸-L-门冬氨酸的合成文献报道有以下几种方法：

德国Degussan公司的专利DE4020980采用精氨酸使精氨酸转化为鸟氨酸，再与L-门冬氨酸反应而得。由精氨酸酶价格昂贵，工业化供应困难，该工艺成本极高，尚不具有工业化价值。

日本的KYOWA公司与1967年申请了英国专利GB1067741，采用强酸性（H-型）离子交换树脂来使L-鸟氨酸-L-门冬氨酸盐游离，再与L-门冬氨酸成盐，经过结晶处理，最后得到收率52%的L-鸟氨酸-L-门冬氨酸盐水合物。该工艺采用树脂脱盐，且收率较低，三废产量较大。

1992年，日本KYOWA公司申请了欧洲专利EP477991，是先将L-鸟氨酸盐酸盐水溶液通过Diaion SKIB树脂吸附，氨水解吸附，脱氨后与L-门冬氨酸成盐，加入甲醇回流处理，结晶而得，该法仍然具有三废生产量大、需要过树脂柱，成本偏高等缺点。

上海依福瑞公司2006年申请的中国专利CN101100435A，采用的方法是：将L-鸟氨酸硫酸盐溶于蒸馏水中，加入L-门冬氨酸，加热溶解后，用氢氧化钡中和硫酸，过滤，在用D403树脂螯合残余的钡离子，过滤除去螯合树脂，溶液减压浓缩，活性炭脱色，加入无水乙醇搅拌、加热、回流状态下结晶，该方法用到剧毒的钡离子，且仍需要树脂柱来除去重金属离子以及除去钡离子后的溶液采用真空减压浓缩，耗时长，操作工业复杂。

中国专利CN101798275A公开了一种鸟氨酸门冬氨酸的制备方法，该方法将L-鸟氨酸醋酸盐溶于水后，加入L-门冬氨酸，然后用氨调pH至6-9，活性炭脱色，极性有机溶剂重结晶，该方法由于直接在反应后的反应液中加极性有机溶剂结晶，在工业化生产中，这样需要耗费大量的有机溶剂来进行，成本也相对提高，且由于其中反应后的盐为脱去，重结晶时，这些盐难免会带入到结晶中。

综上所述，现有技术中，在制备门冬氨酸鸟氨酸时，或者引入离子交换法除去反应液中的一些无机盐杂质，然后再进行结晶步骤，这种工艺耗时长，且在后续进行结晶时，所得洗脱液体积大，直接加醇进行结晶时需要耗费大量醇，成本高；或者反应液进行初步旋转减压浓缩后，浓缩液再进行结晶处理，这种浓缩方法需要的时间长，耗能也大。怎样研究出合成路线简单，收率高，成本低、无环境污染的门冬氨酸鸟氨酸制备方法迫在眉睫。

发明内容

本发明旨在提供一种门冬氨酸鸟氨酸的化合物及其制备方法，解决目前工业化生产的需求问题。

为实现上述发明目的，本发明一种门冬氨酸鸟氨酸的化合物及其制备方法，其具体实施方案为：

本发明一种门冬氨酸鸟氨酸的化合物及其制备方法，其特征在于该门冬氨酸鸟氨酸化合物化学式为：

该化合物以L-天门冬氨酸和L-鸟氨酸醋酸盐为起始原料，通过鸟氨酸和醋酸铵在乙酸乙酯中的溶解性差异，除去中间产物醋酸铵，得到鸟氨酸的自由碱，再和L-天门冬氨酸反应，生成门冬氨酸鸟氨酸，具体合成路线为：

     本发明所述一种门冬氨酸鸟氨酸的化合物及其制备方法，其特征在于该方法具体为：

1）   将L-鸟氨酸醋酸盐溶解于水中，然后用氨水调节体系的pH=7-9，加入乙酸乙酯，25-40℃搅拌2-8小时，使醋酸铵沉淀完全；

2）          过滤，将滤液50℃减压浓缩，然后加入L-天门冬氨酸，搅拌升温到55-85℃，缓慢加入乙醇溶剂，溶液开始变浑浊，然后加热回流0.5-2h；