[发明专利]大黄素冻干粉针及其制备方法

说明书

摘要

本发明提供了大黄素冻干粉针，特征在于含有PH调节剂、增溶剂或其组合。

技术领域

本发明涉及一种冻干粉针制剂及其制备方法，具体涉及一种大黄素的冻干粉针及其制备方法。

背景技术

大黄素为为蓼科植物虎杖的干燥根茎和根，几乎不溶于水，溶于乙醇及碱溶液。大黄素具有抗肿瘤、抗微生物生长、免疫抑制、解痉止咳、降压利尿等作用。但因为大黄素不溶于水，口服生物利用度较低，通常为20%～30%，个体差异较大。另外对一些急重症患者在治疗时，口服给药吸收的速度较慢，往往延误治疗时机，给患者造成不必要的损失。

大黄素在制备冻干剂时，首先需要配制成水溶液，而大黄素本身几乎不溶于水，因此本专利提出了三条解决此问题的方法，一是添加增溶剂，二是调节pH值，三是既添加增溶剂又调节pH；从而保证配制的溶液在4小时内澄清透明，满足了生产对时间的要求，同时，冻干剂配伍生理盐水后符合临床使用要求；另外，本专利涉及的工艺采用了冷冻干燥，生产过程在较底的温度下完成，并真空压塞，使得药物的稳定性大大提高。本专利不仅创造性地解决了大黄素不溶于水，无法生产冻干剂的问题，而且制备的冻干剂具备明显的优势，符合市场需求。

    本发明提供了适于工业化生产、质量稳定、便于运输储存且能速溶的大黄素冻干剂。

发明内容

本发明提供了大黄素冻干粉针。

本发明还提供了制备大黄素冻干粉针的制备方法。

本发明提供的大黄素冻干粉针含有PH调节剂、增溶剂或其组。PH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、葡甲胺、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种；增溶剂选自2-羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精、α-环糊精、γ-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或几种。本发明提供的冻干粉针加水至与冻干粉等体积时，其水溶液的pH值为7—12，优选为9—11。本发明提供的冻干粉针还可以含有赋型剂、抗氧剂、金属离子络合剂中的一种或几种。赋型剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、精氨酸、赖氨酸、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐中的一种或几种；抗氧剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、维生素C中的一种或几种；金属离子络合剂选自EDTA-4Na、EDTA-2Na、EDTA中的一种或几种。

本发明提供的冻干粉针的制备方法为：按比例配制含有增溶剂的水溶液；按比例大黄素置于上述增溶剂的水溶液中，搅拌使溶解；用pH调节剂调节pH值为7—12；按注射剂的要求灭菌、除热原，微孔滤膜过滤、分装；冷冻干燥。冷冻干燥分三期；第一期，快速冷冻期；以每分钟1-10℃的速度降温，直至溶液温度降到-30至-50℃，维持2-5小时；第二期，升华期（除自由水）；抽真空，使真空度在50-500 μbas之间，温度在-30至  -10℃之间，维持5-20小时；第三期，二次干燥期（除结合水）。真空度保持在50-500μbas，温度保持在0-50℃，此过程维持2至10小时；真空压塞，即得。

本发明提供的冻干粉针的制备方法为：按比例取大黄素置于含有增溶剂的水溶液中，用pH调节剂调节pH值为10—12；按注射剂的要求灭菌、除热原，微孔滤膜过滤、分装；冷冻干燥。冷冻干燥分三期。第一期，快速冷冻期。以每分钟1-10℃的速度降温，直至溶液温度降到-30至-50℃，维持2-5小时；第二期，升华期（除自由水）。抽真空，使真空度在50-500 μbas之间，温度在-30至  -10℃之间，维持5-20小时；第三期，二次干燥期（除结合水）。真空度保持在50-500μbas，温度保持在0-50℃，此过程维持2至10小时。

  本发明所涉及的大黄素冻干剂在含量、热原、细菌、PH值、澄明度等项的检验中均符合有关规定。

具体实施方式

实施例1： 

配液：称取大黄素500.00g，置于容器中，加入甘露醇100g，亚硫酸氢钠10g，EDTA-2Na0.5g，加水适量使溶解，用氢氧化钠溶液调pH至10.5，加水至10000ml，搅拌均匀；

过滤、分装：采用0.22μ微孔滤膜过滤，滤液按每只2.0 ml分装；冷冻干燥：以每分钟5℃的速度降温，直至产品降温至-40℃，维持3小时；开始抽真空，控制真空度在100±50μbas，产品温度控制在-20℃，维持15小时；然后，逐步升温至20℃，控制真空度在200±50μbas，达到20℃后，继续维持3小时，真空压塞，即得。

实施例2：