[发明专利]1H-吡唑[4,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯及其6-溴取代化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯和6-溴-1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯的制备方法。 

背景技术

1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯以及6-溴取代化合物是重要的药物中间体，报道的多种激酶抑制剂均以此为关键中间体。 

对于1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯（化合物I-1），专利WO2003027111报道该化合物的中间体（化合物V-1）的合成方法如下： 

试剂和条件：（a）NaH，二甲亚砜（DMSO），收率：70％；（b）LiCl，DMSO，H₂O，收率：92％；（c）Pd/C，H₂，收率：94％。 

对于6-溴-1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯（化合物I-2）的制备没有文献报道。 

发明内容

本发明的目的是提供一种制备1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯（I-1）和6-溴-1H-吡唑[4，3-b]吡啶-3-羧酸乙酯（I-2）的方法。 

本发明的制备方法包括： 

其中R代表H或Br。 

其中化合物V与亚硝酸钠的摩尔比优选1.0∶1.0～1.0∶2.0。 

由化合物V制备化合物I时，反应温度优选-5℃～0℃。 

酸优选稀硫酸或者稀盐酸。 

本步反应条件温和，操作简便，后处理也比较简单，收率高，大于90%。 

与对比文件不同，本发明优选采用下列方法制备中间体（V）： 

再由V采用上述方法制备得到化合物（I），即化合物（I）由以下方法制备： 

其中R代表H或Br。 

其中由化合物II制备化合物IV时，化合物II∶碱∶乙酰乙酸乙酯的摩尔比优选1.0∶1.0～2.5∶1.5～2.5。 

由化合物II制备化合物IV时，碱优选乙醇钠或者氢化钠；溶剂优选乙醇，二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。 

由化合物IV制备化合物V时，催化剂优选钯碳、氢氧化钯或雷尼镍；溶剂优选甲醇、乙酸乙酯或乙醇。 

由化合物V制备化合物I优选条件同前。 

制备化合物IV的方法用一步法替代了专利WO2003027111中报道的两步法，操作简单，后处理简化，收率提高了20％左右。 

具体实施方式

实施例1 

化合物IV-1的合成： 

向5L四颈瓶中加入17％乙醇钠（EtONa）（514.7g，1.286mol,1.0eq.）的乙醇（EtOH） 溶液，再加入700mL EtOH。冰浴降温后，向反应瓶中滴加乙酰乙酸乙酯（167.5g，1.286mol,1.0eq.）的EtOH（725mL）溶液，滴加完毕后升至室温搅拌30min。随后在冰浴条件下，滴入化合物II-1（204.25g，1.29mol,1.0eq.）的THF（1250mL）溶液，滴加完毕后，升温至回流，反应10h。反应完全后，将反应液浓缩后，倒入冰水中。以EA萃取，无水Na₂SO₄干燥有机相。减压浓缩，得化合物IV-1红色油状物227.7g，收率84.0％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)8.80(q，J＝1.52Hz，J＝3.20Hz,1H)，8.44(q，J＝1.52Hz，J＝6.76Hz,1H)，7.48(q，J＝4.76Hz，J＝3.52Hz,1H)，4.34(s,2H)，4.18-4.24(q，J＝7.12Hz,2H)，1.27(t，J＝7.12Hz,3H)。 

化合物V-1的合成：