[发明专利]抗炎组合物

说明书

本申请是申请日为2008年8月1日、申请号为200880106238.5、发明名称为“抗炎组合物”的中国发明专利申请的分案申请。

本发明涉及3-(2′，2′-二甲基丙酰基氨基)-四氢吡啶-2-酮，及其药物组合物和用于制备药物的用途，所述药物意在用于预防或治疗炎性障碍。

炎症是生理学宿主防御的重要组成部分。然而，越来越明显的是，在时间上或空间上不适当的炎性反应在多种疾病中起作用，所述疾病包括具有明显的白细胞组分的疾病(例如，自身免疫疾病、哮喘或动脉粥样硬化)，而且在传统上尚未被认为涉及白细胞的疾病(例如，骨质疏松症或阿尔茨海默氏病)中起作用。

趋化因子是一个与白细胞介素-8具有同源性的信号分子的大家族，其涉及在生理学和病理学二者条件下调节白细胞运输。借助在趋化因子信号转导中涉及的超过五十种配体和二十种受体，该系统具有必要的信息密度以通过复杂的免疫调节过程从骨髓，到外周，然后通过次级淋巴器官返回，传递至白细胞。然而，趋化因子系统的这种复杂性首先妨碍了通过趋化因子受体阻断来调节炎性响应的药理学方法。已经证明，在给定的炎性疾病中难以确定应该抑制哪种趋化因子受体来产生治疗益处。

新近，已经描述了同时通过多种趋化因子阻断信号转导的一个因子家族：Reckless等人，Biochem J.(1999)340：803-811。第一个这样的因子是一种被称为“肽3”的肽，发现其抑制由5种不同的趋化因子所诱导的白细胞迁移，而响应于其它化学引诱物(例如fMLP或TGF-β)的迁移未被改变。这种肽、及其类似物例如NR58-3.14.3(即序列ID No.1 c(DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH₂)被统称为“广谱趋化因子抑制剂”(BSCI)。Grainger等人，Biochem.Pharm.65(2003)1027-1034随后显示，BSCI在多种疾病的动物模型中具有潜在有用的抗炎活性。令人感兴趣的是，多种趋化因子的同时阻断并不明显与急性或慢性毒性相关，这表明这种方法可能是一种用于开发具有与甾体化合物相似的益处但是副作用减少的新抗炎药物的有用策略。

然而，肽和类肽衍生物例如NR58-3.14.3对于体内应用来说可能不是最佳的。它们的合成相当昂贵并且具有相对不利的药物动力学和药效学性质。例如，NR58-3.14.3不是口服生物可利用的，并且在静脉内注射之后以不到30分钟的半衰期从血浆清除。

已经采用了两个平行的策略来鉴别保持肽3和NR58-3.14.3的抗炎性质但是用作药物的特征得到改善的新的制备物。首先，已经开发了一系列的肽类似物，其中有一些具有比NR58-3.14.3更长的血浆半衰期并且合成显著更便宜。其次，已经进行了肽的结构：活性分析以发现药效团，以便提出可能保持原始肽的有利性质的小的非肽结构。

这第二种方法得到了保持所述肽的抗炎性质的几个结构上不同的化合物系列，包括生物碱育亨宾的16-氨基和16-氨基烷基衍生物，以及多种N-取代的3-氨基戊二酰亚胺类。(参考文献：Fox等人，J MedChem 45(2002)360-370；WO 99/12968和WO 00/42071)。所有这些化合物都是广谱的趋化因子抑制剂，保持了相对于非趋化因子化学引诱物的选择性并且它们中有许多已经表现出在体内阻断急性炎症。

这些化合物中效力最强和选择性最大的是(S)-3-(十一碳-10-烯酰基)-氨基戊二酰亚胺(NR58，4)，其以5nM的ED₅₀体外抑制趋化因子诱导的迁移。然而，进一步的研究显示，氨基戊二酰亚胺环在血清中易受酶促开环的影响。因此，对于一些应用(例如，其中所治疗的炎症是慢性的，例如在自身免疫疾病中)，这些化合物可能不具有最佳的性质，具有类似抗炎性质的更稳定的化合物可能是更好的。

作为鉴别这类稳定的类似物的一个方法，已经测试了(S)-3-(十一碳-l0-烯酰基)-氨基戊二酰亚胺的多种衍生物在血清中的稳定性。一种这样的衍生物是6-脱氧代类似物(S)-3-(十一碳-10-烯酰基)-四氢吡啶-2-酮，它在人血清中在37℃在至少7天的时间内是完全稳定的，但是与母体分子相比效力显著减弱。