[发明专利]一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药

说明书

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种可实现肿瘤特别是耐药性肿瘤的治疗的抗肿瘤前药。

背景技术

癌症是现代社会的主要致死疾病之一。2008年卫生部发布的全国死因调查结果显示：癌症已成为我国城市首位、农村第二位的死因。治疗癌症的一种重要手段就是化疗。但是，治疗过程中肿瘤患者往往会对化疗药产生耐药性，同时还对其他不同化学结构、不同作用机制的药物产生交叉耐药性。这种多药耐药性(multidrug resistance，MDR)的出现极大程度上降低了药物的疗效，导致化疗失效。此外，大多数抗肿瘤药物的水溶性较低，通过亲水性高分子材料的改性可以很大程度上增加药物的溶解度，并能通过高通透和滞留效应(EPR效应)被动靶向到肿瘤部位，从而降低其毒副作用。但在临床研究中，这类前药并未表现出增强的治疗效果，这可能与药物被高分子链所包围，不易被酶还原成原始结构而只能依靠连接键的缓慢水解从而导致药物释放速度慢有关。对耐药性肿瘤，这类前药也未见特殊效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药，其可望更高效地实现对肿瘤及耐药性肿瘤的治疗。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药，其是由抗肿瘤药物与具有P-糖蛋白抑制功能的聚乙二醇琥珀酸酯通过连接器共价连接构成的两亲性物质，所述连接器含有敏感键且至少含有二个分别用于共价连接所述抗肿瘤药物和所述聚乙二醇琥珀酸酯的反应官能团，所述的敏感键是在肿瘤细胞内的还原性环境或酸性环境下易断裂的化学键。

根据本发明，所述的敏感键的特点是，通过其连接在一起的二个物质在肿瘤细胞内的还原性环境或酸性条件下即会解离，因此，敏感键可进一步分为还原敏感键和pH敏感键。常见的还原敏感键有二硫键、二硒键等；常见的pH敏感键有腙键、肟键、原酸酯键、缩醛或缩酮键等。

本发明的所述具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药可用式I表示。

式I中，

代表的是所述聚乙二醇琥珀酸酯的部分；

R₂代表的是抗肿瘤药物的部分；R₃代表的是连接器的部分。

根据本发明的一个优选方面，所述用于共价连接抗肿瘤药物和聚乙二醇琥珀酸酯的二个反应官能团可以相同或不同，且选自羟基、羧基(包括酸酐形式)、氨基、取代氨基、酰胺基、氰基及异氰酸基、醛基和羰基。

进一步优选地，所述连接器由敏感键、所述二个反应官能团以及分别连接在所述敏感键与二个反应官能团之间的个数为1～12的亚甲基组成。具体的连接器有例如3，3’-二硫代二丙酸，4，4’-二硫代二丁酸，3，3’-二硒代二丙酸，对羧基苯甲醛、3-羧基苯甲醛、乙醛酸、丙酮酸、琥珀酰肼、己二酰肼等。

根据一个优选方面，所述具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药的结构通式如式II所示：

式II中，的是所述聚乙二醇琥珀酸酯的部分；R₂代表的是抗肿瘤药物的部分；m，P独立地为1～12之间的整数；M代表S或Se。

进一步优选地，m，P独立地为1～6之间的整数，例如m，P均为1，2或3；或者例如m为2，P为3。

进一步优选地，m与P相同，当m与P相同时，形成的结构较对称，因而相对更稳定。

进一步地，所述聚乙二醇琥珀酸酯优选为选自聚乙二醇维生素E琥珀酸酯、聚乙二醇胆固醇琥珀酸酯及聚乙二醇脂肪醇琥珀酸酯中的一种，其中，更优选聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)。

优选地，所述聚乙二醇琥珀酸酯中的聚乙二醇的数均分子量为500～6000。具体地说，所述聚乙二醇琥珀酸酯中的聚乙二醇为PEG500、PEG1000、PEG2000、PEG3350或PEG5000。

根据本发明，所述的抗肿瘤药物可以是已知的各种抗肿瘤药物，优选是需要用于P-gp底物的药物，包括但不限于紫杉醇(PTX)、多西紫杉醇、多柔比星(DOX)、表柔比星、长春碱、长春新碱、高三尖杉酯碱及喜树碱等。

根据本发明，上述的具有P-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药可以从已有的原料出发，经过常规的有机合成方法制备得到。以连接器为3，3’-二硫代二丙酸为例，抗肿瘤前药可通过如下步骤合成：

(1)、使3，3’-二硫代二丙酸在乙酰氯中回流，得到3，3’-二硫代二丙酸酐；