[发明专利]2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及普卡必利关键中间体2，3-二氢苯并呋喃类化合物的制备。

背景技术

琥珀酸普卡必利（Prucalopride succinate，化学名4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺琥珀酸盐），由比利时Movetis公司按照Janssen公司（Johnson & Johnson旗下子公司）的授权许可研制，2009年10月在美国获批用于治疗女性慢性便秘，2009年10月在欧洲获得批准，2010年1月在德国上市，2010年3月在英国上市，商品名Resolor。中国于2010年4月批准Janssen Pharmaceutica N.V.公司的片剂在中国的临床试验，用于泻药无法充分缓解的女性慢性便秘的对症治疗。琥珀酸普卡必利是第一种新型五羟色胺5-HT4受体选择性、高亲和力拮抗剂，可触发蠕动，与同类药物相比，具有5-HT4受体选择性高、亲和力强、起效快、不良反应少、耐受性好的特点，在便秘治疗领域有广阔的临床应用前景。

化合物专利US5854260A公布了4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸直接和1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺缩合、成盐得到琥珀酸普卡必利的方法。本路线步骤简单，收率较高，适合工业化生产。

合成琥珀酸普卡必利的关键中间体为4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸（化合物1），合成方法有以下几种：

发明专利US5374637以间甲氧基苯胺为原料，经特戊酰基保护，在丁基锂作用下羟乙基化、环合、氯代、溴代，最后在丁基锂作用下与二氧化碳反应得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。该路线两次使用丁基锂，需要-78℃低温，且氯代产生的异构体需经柱色谱分离，操作不便，且收率只有18%。

文献[Synlett 1993,(4),269-270]以4-乙酰胺基-2-羟基苯甲酸甲酯为原料，经氯代、碘代、三甲基硅乙炔化后环合，在铑催化下氢化还原，最后水解得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸，收率38％，路线中用到价昂的硅试剂及铑试剂，不适于大量制备。

文献[Chem.Pharm.Bull.1998,46(1),42-52]以对氨基水杨酸为原料，经甲酯化、乙酰化后在羟基上反应生成烯丙基，在加热条件下烯丙基迁移到羟基邻位，然后烯烃被氧化成少一个碳原子的醛，再用硼氢化钠还原成醇。在三苯基磷的催化下关环，氯化后脱去保护基生成了4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。该路线设计合理，产率比较理想，但反应中用到了剧毒的四氧化锇试剂，存在劳动保护问题，且几步反应的后处理中有柱层析操作，不适合工业化生产。

文献[原友志，唐家邓，岑均达.中国医药工业杂志2012,43(1),5-8]以对氨基水杨酸为原料，经甲酯化、乙酰化及氯代、溴代、溴乙基化、环合和水解后得到4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸。反应操作简便，条件温和，但产率偏低，不适合大量生产。

因此，寻求琥珀酸普卡必利的关键中间体为4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸（化合物1）的合成方法，具有重大意义。

发明内容

本发明目的在于提供一种2,3-二氢苯并呋喃类化合物【结构如式（Ⅰ）所示】的制备方法，以合成4-氨基-5-氯-2,3-二氢苯并呋喃-7-羧酸（化合物1），用于制备琥珀酸普卡必利，以满足有关产业部门的需要。

本发明的目的还在于提供另一种2,3-二氢苯并呋喃类化合物【结构如式Ⅲ所示】的制备方法。

所述的2，3-二氢苯并呋喃类化合物包含具有式（Ⅰ）、式（Ⅰ”）和Ⅲ所示的化合物的游离碱或其有机酸或无机酸所形成的盐。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种2,3-二氢苯并呋喃类化合物的制备方法，采用化合物7为起始原料，选用三氯化钌或其水合物/高碘酸盐复合催化剂促进反应，得到化合物6；将化合物6中的醛基还原为羟基后得到化合物5，再经取代反应连接上离去基团Z，继续进行关环反应得到化合物（Ⅰ），再经氯代反应得到化合物2，最后经水解反应得到化合物1，