[发明专利]抗乙肝病毒液体组合物

说明书

(一)技术领域本发明的目的是提供可安全有效地治疗乙肝病毒感染的更加稳定更加绿色的含有低剂量恩替卡韦的液体药物组合物。

本发明的另一目的是提供更加稳定更加绿色低剂量液体恩替卡韦组合物。

本发明的另一目的是提供一种制备更加稳定更加绿色的低剂量液体恩替卡韦组合物的简便方法。

本发明这些及其它目的和优点由含有低剂量恩替卡韦的液体药物组合物完成。在本发明的一个实施方案中，该液体恩替卡韦组合物是一种非常稳定且绿色的组合物。

(二)背景技术恩替卡韦，[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮单水合物，分子式为C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O，分子量为295.3。恩替卡韦是施贵宝公司研制上市的抗乙肝病毒药物。

美国专利US5206244公开了恩替卡韦和其治疗乙肝病毒的用途；专利W098/09964中公开了新的恩替卡韦合成方法；W001/64421公开了低剂量恩替卡韦固体制剂；EP1566174公开了口腔闪熔剂型；W02003086367公开了恩替卡韦小剂量液体制剂。

恩替卡韦口服液已经在美国上市，如其说明书所示，因为恩替卡韦是非常苦的，所以上市的口服液中含有大量增甜剂麦芽糖醇，还加入了调味剂。

(三)发明内容恩替卡韦是一种有效的抗病毒药物，它已经在临床上显示了对乙肝病毒良好的效果。恩替卡韦抗乙肝病毒的作用非常强大，选择性非常高，因此，目前临床成人只需使用0.5mg或1mg一天即能达到期望的抗病毒治疗目的。

口服液具有服用剂量准确、吸收较快、质量稳定、携带和服用方便、易保存等优点，尤其适合工业化生产。恩替卡韦日服用剂量只有0.5mg或1mg，市售片或胶囊规格对应为0.5mg/片(粒)或1mg/片(粒)，含有量如此低的片剂(或胶囊)，片(或胶囊)的含量均匀性及溶出度非常难以得到保证，从而难以保证日服药剂量的稳定，从而会造成血药浓度的巨大波动，从而降低疗效增加副作用，甚至使病毒产生耐药性。

恩替卡韦虽然有效，但非常苦。因此，目前市售恩替卡韦口服液中，为了克服苦味，加入了大量增甜剂麦芽糖醇，还加入调味剂，使味道能适于口服。

同时，市售的恩替卡韦口服液为了防腐，还加入了防腐剂尼泊金甲酯跟丙酯。这两种防腐剂毒性比较大。

口服液含有大量的糖等增甜剂会给患者带来额外的风险。典型的如糖尿病人，服用含有大量增甜剂的口服液，会引起血糖升高。不仅如此，吃高热量的增甜剂过多，还会造成营养失调，影响骨骼生长，损害牙齿，造成腹泻，削弱免疫力，甚至导致甜食综合症等。如麦芽糖醇就易于造成腹泻。目前上市的恩替卡韦口服液加有增甜剂跟调味剂及毒性较大的防腐剂，这会给患者带来额外的风险，也使有些疾病的患者不能服用，因此，更加绿色的恩替卡韦口服液的制备成为必需。

同时，目前市售的恩替卡韦口服液中加入大量的增甜剂矫味剂，还含有尼泊金甲酯跟丙酯，相互之间会发生产各种降解反应，使恩替卡韦口服液的稳定降低，降解产物成份复杂，从而增加了服药的风险。

因此，制备更加安全稳定更加绿色的恩替卡韦液体组合物成为必要。

这里的更加绿色是指恩替卡韦口服液中尽力少加不必要的组份，以减少患者身体的负担，如增甜剂、矫味剂或防腐剂等等。

我们在研究中惊奇的发现，恩替卡韦口服液液体组合物，含有0.2mg/ml到0.001mg/ml的恩替卡韦，0.1mg/ml到10mg/ml双乙酸钠时，无苦味，且口感良好。

因此，恩替卡韦口服液液体组合物在恩替卡韦含量在0.2mg/ml到0.001mg/ml时不需要加增甜剂，甚至不需要加入调味剂及PH缓冲剂，只需加入少量双乙酸钠防腐剂，即可制成可口的口服液。

我们也惊奇的发现，上述恩替卡韦口服液在PH3.0～6.0较稳定，优其在PH4.0～5.5更稳定，在4.5～5.0最稳定。

同时，我们惊奇发现，双乙酸钠含量在0.1mg/ml以下防腐效力不够，不能完全满足防腐的要求，而当防腐剂双乙酸钠含量在0.5mg/ml时即能起到一定的防腐作用，而当含量达1mg/ml是最合适的浓度，该浓度既确保了防腐的要求，同时也不会因加入量过多带来其它副作用。