[发明专利]培南类药物中间体4AA的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种培南类药物中间体4AA的制备方法。

背景技术

4AA，即(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮，结构式如下：

4AA是合成培南类药物的关键中间体，近年来，亚胺培南、美罗培南和法罗培南已陆续在国内上市，目前还有很多品种正在进行临床试验。业内通常认为，4AA的价格走向是决定我国碳青霉烯类抗生素发展的关键因素，因此研究其合成具有重要意义。

目前合成4AA的方法也是多种多样，如分别以6APA或者以(S)-3-羟基丁酸或者以(R)-(-)-3-羟基丁酸乙酯或者以(S)-(+)-1，3-丁二醇或者以乙酰乙酸乙酯作为起始原料来制备4AA，上述的制备方法存在成本高和污染大的弊端，因此不适合大规模生产。

另外，有人以廉价的L-苏氨酸为起始原料的合成4AA，该方法通过以L-苏氨酸为原料，首先合成手性母体环氧丁酸，通过环氧丁酸与氨基酮或氨基酯反应生成α，β-环氧酰胺，然后在碳酸钾作用下，进行具有区域和立体选择性的分子内合环，再通过羟基保护得到结构如式(I)所示的β-内酰胺中间体。

式(I)

PMP保护的内酰胺中间体在氧化剂MCPBA或Pb(OAc)4的作用下发生氧化反应，再通过硝酸铈铵的作用脱除N上的保护基得到4AA。该类方法使用贵重金属，不仅成本高昂，而且由于重金属的使用严重污染了环境，从经济效益和社会效益来看，都不适合工业化生产。因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条成本低廉、环境友好且适合规模化生产的合成路线。

发明内容

本发明旨在提供一种培南类药物中间体4AA的制备方法，该制备方法具有成本低廉、环境友好等优点。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种培南类药物中间体4AA的制备方法，制备方法包括：(1)将4-取代苯胺制成结构式为I的中间体A；(2)将L-苏氨酸环氧化制得(2R，3R)-环氧丁酸；(3)(2R，3R)-环氧丁酸与中间体A之间发生偶联反应，得到结构式为II的中间体B；(4)中间体B发生合环反应，得到结构式为III的中间体C；(5)对中间体C进行羟基保护反应，得到结构式为IV的中间体D；(6)将中间体D的羰基进行Baeyer-Villiger反应氧化成乙酰氧基；以及(7)对氧化后的产物进行臭氧化反应，得到培南类药物中间体4AA；其中，结构式I为结构式II为结构式III为结构式IV为其中G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。

进一步地，步骤(1)包括：将4-取代苯胺反应溶剂、碱和2-卤代羰基化合物在I0～100℃下进行反应，过滤，干燥；其中，G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；X为Cl、Br或I；R为H、C1～426的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。

进一步地，步骤(2)包括：将L-苏氨酸在酸性条件下进行重氮化反应，得到反应体系；以及将反应体系进行萃取得到有机浓缩液并将有机浓缩液在碱的醇溶液或水溶液中进行合环反应。

进一步地，步骤(2)包括：向反应器中加入L-苏氨酸和酸性溶剂，降温至-10～10℃，滴加业硝酸钠溶液，滴毕于-10～10℃保温至重氮化完全，得反应体系；向反应体系中加入有机溶剂进行萃取，分液，浓缩，得有机浓缩液；向有机浓缩液中加入碱的醇溶液或水溶液，于10～30℃反应完全；以及加入氯化氢的醇或水溶液调节pH至1～2，加入有机溶剂萃取，分液，浓缩，得产品(2R，3R)-环氧丁酸。

进一步地，步骤(3)包括：将(2R，3R)-环氧丁酸先进行酰化反应，生成环氧丁酰氯；以及向环氧丁酰氯中加入步骤(1)中的得到的中间体使之偶联反应。

进一步地，步骤(3)包括：向反应器中加入(2R，3R)-环氧丁酸和反应溶剂，降温至-30℃～-10℃，加入碱，滴加酰化试剂，滴毕于-30～-10℃保温0.5～1小时，得到环氧丁酰氯；向环氧丁酰氯中加入步骤(1)中的得到的中间体并于10℃～30℃保温至反应完全；以及反应毕，滴加酸终止反应，分液，得到有机相并将所述有机相进行盐洗，浓缩，得到中间体