[发明专利]培南类药物中间体4AA的制备方法

权利要求书

1.一种培南类药物中间体4AA的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

(1)将4-取代苯胺制成结构式为I的中间体A；

(2)将L-苏氨酸环氧化制得(2R，3R)-环氧丁酸；

(3)所述(2R，3R)-环氧丁酸与所述中间体A之间发生偶联反应，得到结构式为II的中间体B；

(4)所述中间体B发生合环反应，得到结构式为III的中间体C；

(5)对所述中间体C进行羟基保护反应，得到结构式为IV的中间体D；

(6)将所述中间体D的羰基进行Baeyer-Villiger反应氧化成乙酰氧基；以及

(7)对氧化后的产物进行臭氧化反应，得到培南类药物中间体4AA；其中，

结构式I为结构式II为结构式III为结构式IV为

其中G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)包括：

将所述4-取代苯胺反应溶剂、碱和2-卤代羰基化合物在10～100℃下进行反应，过滤，干燥；其中，

G为H、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基或氨基；X为Cl、Br或I；R为H、C1～C6的直链烷基、环丙基、异丙基、叔丁基、苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、邻溴苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基或间甲氧基苯基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：

将L-苏氨酸在酸性条件下进行重氮化反应，得到反应体系；以及

将所述反应体系进行萃取得到有机浓缩液并将所述有机浓缩液在碱的醇溶液或水溶液中进行合环反应。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)包括：

向反应器中加入L-苏氨酸和酸性溶剂，降温至-10～10℃，滴加亚硝酸钠溶液，滴毕于-10～10℃保温至重氮化完全，得反应体系；

向所述反应体系中加入有机溶剂进行萃取，分液，浓缩，得有机浓缩液；

向所述有机浓缩液中加入碱的醇溶液或水溶液，于10～30℃反应完全；以及

加入氯化氢的醇或水溶液调节pH至1～2，加入有机溶剂萃取，分液，浓缩，得产品(2R，3R)-环氧丁酸。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：

将所述(2R，3R)-环氧丁酸进行酰化反应，生成环氧丁酰氯；以及

向所述环氧丁酰氯中加入所述步骤(1)得到的中间体发生偶联反应。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)包括：

向反应器中加入(2R，3R)-环氧丁酸和反应溶剂，降温至-30℃～-10℃，加入碱，滴加酰化试剂，滴毕于-30～-10℃保温0.5～1小时，得到环氧丁酰氯；

向所述环氧丁酰氯中加入所述步骤(1)得到的中间体并于10℃～30℃保温至反应完全；以及

反应毕，滴加酸终止反应，分液，得到有机相并将所述有机相进行盐洗，浓缩，得到中间体

7.根据权利要求l所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)包括：向反应釜中加入所述中间体和反应溶剂，降温至-25℃～-5℃，加入碱，于-25℃～-5℃反应，加酸终止反应后浓缩，得中间体

8.根据权利要求l所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)包括：

向反应器中加入中间体C、碱、反应溶剂和叔丁基二甲基氯硅烷，于10～30℃反应；

加入酸终止反应，用酯类或烃类溶剂萃取，分液得有机相；

将所述有机相盐洗，水洗，浓缩，降温析晶得中间体

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(6)包括：将所述中间体D、反应溶剂、四丁基硫酸氢氨、氧化剂和乙酸钠进行反应，分离得

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(6)包括：

向反应器中加入所述中间体D、反应溶剂、四丁基硫酸氢铵、氧化剂和乙酸钠，于80℃～100℃保温至反应完全；

反应毕，加入亚硫酸钠溶液终止反应，分液，用酯类或烃类溶剂萃取、分液，水洗，浓缩，得产品