[发明专利]一种卡巴他赛晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药学的技术领域，涉及一种卡巴他赛晶体及其制备方法，具体涉及一种卡巴他赛或7、10-二甲氧基多西他赛或（2R,3S）-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的结晶形式及其制备方法。

背景技术

卡巴他赛【英文名Cabazitaxel】是一种紫杉烷类化合物，与抗癌药物紫杉醇和多烯紫杉醇结构相似。

卡巴他赛是一种微管抑制剂适用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者，与泼尼松联用被批准，研究mHRPC患者既往用含多烯紫杉醇治疗方案，来自此试验结果证实采用卡巴他赛与泼尼松联用对mHRPC患者，与米托蒽醌和泼尼松标准剂量组成的阳性化疗方案比较，统计显著减低死亡风险。

2010年6月17日，美国食品药品管理局（FDA）批准赛诺菲-安万特公司的新药卡巴他赛（cabazitaxel）与泼尼松（Prednisone）联用治疗晚期前列腺癌。卡巴他赛Cabazitaxel是第一个在使用常用晚期前列腺癌药物多烯紫杉醇无效甚至病情加重时首选的治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。卡巴他赛Cabazitaxel为去势抵抗性前列腺癌患者提供了一种新型治疗，这给前列腺癌患者带来了希望，虽然只获得了中度收益，但证实了前列腺癌免疫治疗的有效性。进入Ⅲ期试验的治疗策略，包括对雄激素受体信号更强有力的抑制，骨转移中新型信号通路的调节（这会影响到90%以上的晚期前列腺患者），以及加强抗肿瘤免疫。

目前合成卡巴他赛的主要工艺为赛诺菲-安万特公司的专利合成工艺，采用10-DABIII（10-脱乙酰基巴卡丁三）为原料，对其7位和10位上羟基选择性甲基化后得到7，10-二甲氧基-10-DABIII，然后与各种多西他赛侧链之一缩合水解后得到目标产物卡巴他赛（7，10-二甲氧基多西他赛），该工艺已申请专利，工艺复杂，反应条件苛刻，收率较低。

卡巴他赛存在多种晶体形式，在美国专利US2005065138A1中申请了一种丙酮合物形式的结晶物，而中国专利CN101918385A涉及了5种无水形式及一些相应的乙醇化物形式晶型，但是专利中无水形式的晶型都是在高温下得到，这样对卡巴他赛的纯度会产生影响，而且每一种晶型都有溶剂残留，这样对药品的安全性产生隐患。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡巴他赛晶体，且其无任何溶剂残留。

本发明的另一目的在于提供一种卡巴他赛晶体的制备方法。

本发明是关于卡巴他赛或7、10-二甲氧基多西他赛或（2R,3S）-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯（英文名：4-accetoxy-2α-benzoyloxy-5β，20-epoxy-1-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotax-11-en-13α-yl(2R，3S)-3tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropanoate;

1-hydroxy-7β，10β-dimethoxy-9-oxo-5β,20-epoxytax-11-ene-2α,4,13α-triyl 4-acetate 2-benzoate13-[(2R，3S)-3-{[(tertbutoxycarbonyl]amino}-2-hydroxy-3-phenylpropanoate）的结晶形式及其制备方法。

本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：

作为本发明的第一方面，一种卡巴他赛晶体，7、10-二甲氧基多西他赛或（2R,3S）-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的晶体形式。