[发明专利]一种供注射用雷贝拉唑钠组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种供注射用的雷贝拉唑钠组合物，属于医药制剂技术领域。

背景技术

雷贝拉唑钠（Rabeprazole sodium）化学名为2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐，结构式为

雷贝拉唑钠是日本卫材公司开发的新品种，于1997年首先在日本上市，1999年本品已在美国和瑞典上市，剂型为肠溶片。用于治疗胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流性食管炎，卓-艾氏综合症等适应症。雷贝拉唑钠作为新一代质子泵抑制剂，具有较高的pKa值，在体内快速活化，与质子泵结合发挥抑酸作用。雷贝拉唑钠在抗分泌作用、抗幽门螺杆菌作用、药物的相互作用、药物的安全性及代谢的多态性等方面与第一代质子泵抑制药相比具有明显的优点。在病人不能服用口服制剂或临床急救的情况下，开发其注射制剂是合理的选择。

目前注射用雷贝拉唑钠多采用注射用雷贝拉唑钠和填充剂（赋形剂）、pH调节剂、抗氧剂等组成。固体成分大，冻干过程耗时长。

中国专利申请02135784.6公开了一种注射用雷贝拉唑钠，该药物包含雷贝拉唑钠以及赋形剂和pH调节剂、抗氧剂等。赋形剂选用甘露醇或氯化钠，pH调节剂选用磷酸氢二钠、磷酸二氢钠或磷酸钠，抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠。其冻干过程如下：-40℃~-35℃预冻5-7小时，然后缓慢升温，低温真空干燥约28~32小时，再继续升温至10℃，高温真空干燥约2.5~3.5小时，使冻干品的水分达到标准要求，得到注射用雷贝拉唑钠，整个冻干过程耗时40小时以上。

中国专利申请201210011133.X公开了一种雷贝拉唑钠药物组合物及其制备方法，该药物组合物由雷贝拉唑钠和药学上可接受的辅料组成，所述的药学上可接受的辅料为甘露醇和乙二胺四乙酸二钠，还包括葡甲胺和亚硫酸钠。其冻干过程如下：将滤液从室温快速降温至-25~-20℃，维持2.5~3小时，然后再降至-35~-45℃，预冻3~4小时，抽真空，在5~7小时内将冻结的雷贝拉唑钠的温度升至-5~10℃，真空干燥16~18小时，继续升温，在2~4小时内升至30~35℃，真空干燥5-10小时，得到雷贝拉唑钠组合物针，冻干过程耗时30小时以上。

中国专利申请201010152661.8公开了一种雷贝拉唑钠粉针剂及其制备方法，其采用的赋形剂选自甘露醇，具体重量比为雷贝拉唑钠:甘露醇=1:2-2.5，优选的重量比为雷贝拉唑钠:甘露醇=1:2。其冻干过程如下：样品在-40℃预冻10小时，抽真空，保持真空度在20Pa，缓慢升温至-20℃，保持约10小时;再缓慢升温至30℃，保持6小时，压塞，轧盖。

现有技术在制备注射用雷贝拉唑钠时，均不可避免地使用甘露醇等填充剂，其处方复杂，且冻干时间较长，需要额外的升华时间。

发明内容

本发明人为了克服雷贝拉唑钠组合物在生产过程冻干时间长，生产效率低下、能耗高的技术缺陷，进行了大量的试验实验，意外地发现，在组合物制备过程中不加入填充剂，可以大大缩短冻干时间，避免了额外的升华时间，得到的组合物外观饱满，含水量低。由于大大缩短了冻干时间，避免了药液冻干过程的降解，组合物的含量更高，有关物质（其他杂质）更低。而且不使用甘露醇等填充剂时，同样能得到外观较饱满且复溶较好的注射用雷贝拉唑钠组合物，同时显著地提高了产品的冻干速率，因而提高了生产效率，并降低了生产能耗，适合工业化大生产，同时减少了辅料的使用，临床安全性更高。

本发明通过如下技术方案实现：

一种注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，含有雷贝拉唑钠和依地酸二钠，其中雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.15~1。

根据本发明，所述的雷贝拉唑钠组合物的平均粒径为80～110nm，孔隙率为92%～98%。

根据本发明，所述的雷贝拉唑钠组合物的平均粒径优选为90～100nm，孔隙率为94%～96%。

根据本发明，所述的注射用雷贝拉唑钠组合物还含有pH调节剂。优选地，所述的pH调节剂为碱性化合物，更优选为氢氧化钠。

根据本发明，所述的雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.15~0.8，更优选为0.4~0.6，最优选地雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.5。

根据本发明，所述的供注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.15~0.4。

根据本发明的供注射用雷贝拉唑钠组合物，其特征在于，所述的雷贝拉唑钠和依地酸二钠的质量比为1:0.4~0.6。