[发明专利]抑制Src非受体酪氨酸激酶的小分子化合物及其药物用途

说明书

技术领域

本发明属生物制药领域，涉及抑制Src非受体酪氨酸激酶的新骨架类型小分子化合物及其药物用途。所述的小分子化合物对Src非受体酪氨酸激酶具有较强抑制作用可制备抗肿瘤药物，特别是在制备治疗与Src相关的肿瘤疾病药物中的应用。

背景技术

现有技术公开了Src基因是第一个被发现的癌基因，其表达产物Src蛋白是一种酪氨酸激酶，主要功能为催化下游信号蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而激活信号转导通路。尽管Src最初被发现存在于Rous肉瘤逆转录病毒（retrovirus Rous sarcoma virus），但后续研究发现细胞中存在与其高度同源的c-Src蛋白激酶。近年来的研究表明Src激酶过表达与人类多种肿瘤的发生于转移有关，如慢性髓样白血病、肺癌、结肠癌、乳腺癌和胰腺癌等（Rosalyn B.Irbyand Timothy J.Yeatman,Oncogene(2000)19,5636-5642）。因此，抑制Src的过高酪氨酸激酶活性从而阻断Src介导的肿瘤信号转导通路是一种有潜力的抗肿瘤方法。

目前，由美国百时美施贵宝公司研制的Src小分子抑制剂，其通用名为dasatinib，于2006年被美国FDA批准上市用于治疗慢性髓样白血病（CML）。另据报道，有关Src小分子抑制剂分别是bosutinib和saracatinib已进入临床研究阶段。尽管已有大量的Src激酶抑制剂报道，然而这些化合物的结构多样性仍然不高，因此，较难以克服肿瘤的耐药性问题。本发明旨在运用计算机辅助药物设计的方法发现具有新骨架类型的Src激酶抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供对Src非受体酪氨酸激酶具有较强抑制作用的新骨架类型小分子化合物，具体涉及2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物及其药物用途。尤其涉及所述的新骨架类型小分子化合物在制备抗肿瘤药物，特别是在制备治疗与Src相关的肿瘤疾病药物中的应用。

本发明基于药效团的虚拟筛选为高效的基于结构的药物设计方法。此方法以计算化学基本原理为基础，高速度的计算机软件及硬件为工具，并结合生物活性测试来快速发现先导化合物，且具有低成本、高效率等优点。本发明通过使用Accelrys Discovery Studio 3.5构建Src激酶抑制剂的药效团模型，并以此药效团模型为提问结构搜寻已知化学品库，获得了新骨架类型小分子化合物，并经试验证实，所述的新骨架类型小分子化合物对Src非受体酪氨酸激酶具有较强抑制作用，可进一步制备抗肿瘤药物，特别用于制备因Src激酶信号转导系统调节紊乱而引起的肿瘤的药物。

具体的，本发明的2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺类衍生物化合物具有式I，式II，式III，式IV或式V的结构。

更具体的，本发明所述式I结构的化合物，包括其可用药盐及水合物：

式中

R₁：氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄取代烷基、C₁-C₄烷氧基、芳基、取代芳基、含1-4个碳的酰基；

本发明所述式II结构的化合物，包括其可用药盐及水合物：

式中

R₁：氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄取代烷基，

R₂：氢、卤素、芳基、取代芳基，

R₃：氢、卤素、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄磺酰基、氰基、含1-4个碳的酰基，

R₃：氢、卤素、羟基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄磺酰基、氰基、含1-4个碳的酰基；

本发明所述式III结构的化合物，包括其可用药盐及水合物：

III

式中

R₁：氢、卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄磺酰基、氰基、含1-4个碳的酰基、芳基、杂芳基，