[发明专利]多卤代苯甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化工领域，尤其涉及一种多卤代苯甲酸的合成方法，以价廉易得的邻位带供电子基团的取代苯甲酸为原料制取。

背景技术

多卤代苯甲酸类化合物是药物化学中的重要中间体。以其中的3，5-二碘水杨酸为例，其全球需求量在2万吨以上，可直接作为动物食物中的碘源；还是合成农药、医药、兽药、香精、香料等化工精细产品的重要中间体，特别是应用于兽药碘醚硫胺和氯氰碘柳胺的重要原料。对其应用领域，如：1)碘醚硫胺，其结构如下所示：

结构式1

碘醚柳胺是卤化水杨酰苯胺类杀吸虫药，是一种强的氧化磷酸化解偶联剂，可以抑制虫体线粒体的磷酸化过程，从而阻止虫体内三磷酸腺甙(ATP)的合成，导致虫体能量代谢的活力迅速减弱而终于死亡。它与血液蛋白有很强的亲和力，所以药效在血液中有较长的持续时间。碘醚柳胺主要用于治疗对马牛羊肝片形吸虫的成虫；此外，其对胃肠道线虫包括血矛线虫(Haemonchus)、有齿食道口线虫(Oesophagostomum)、盖格线虫(Gaigeria)等以及羊鼻蝇如羊狂蝇(Oestrus ovis)均有较好的疗效。

氯氰柳胺，其结构如下所示，是一种广谱驱虫药，对多种吸虫类、线虫类和节肢动物的幼虫类虫体均有良好疗效；其抗吸虫驱杀活性主要针对肝片吸虫，抗线虫和抗节肢动物幼虫的驱杀活性则主要针对各种吸食血液或血浆的虫体。本品被广泛用于牛羊上述寄生虫病的各类感染，口服或非肠道(皮下和肌肉注射)给药均可，同时具有治疗和预防作用。市场上有注射剂、丸剂和浸泡剂等。一般与甲苯咪唑和其他苯并咪唑类产品配伍制成复合浸泡剂，用于羊体；与左旋咪唑配伍制成复合丸剂，用于牛体。

结构式2

作为其它农药兽药的中间体，如：

结构式3                                     结构式4

其中，结构式3所示农药可以医治獐耳细辛属植物的虫害，结构式4所示兽药药对抗肝脏异常有很好的疗效。

多卤代苯甲酸类化合物为制备上述农药或兽药的中间体，其化学结构式举例如下：

上述多卤代苯甲酸类化合物的通式为：

其中R₁为H，或羟基、氨基、巯基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基等供电子基中的一种；R₂为H或与R₃相同的卤素基；R₃或卤素基，尤其是溴或碘。

此类化合物的合成方法已有报道，US5013866采用溴素和水杨酸在甲醇中反应生成3，5-二溴水杨酸，反应过程中用了2倍摩尔量的溴素，成本较高，而且反应过程中有溴化氢气体放出，对环境有污染；2002年李辉等在《3，5-二碘水杨酸合成新工艺》中采用水杨酸和氯化碘为原料，盐酸为溶剂合成3，5-二碘水杨酸，反应中也有氯化氢气体产生，对环境也有污染，另由于用到较贵的氯化碘，成本较高；2005年郭改珍在其硕士论文《医药中间体3，5-二碘水杨酸及酰氯的绿色合成》中采用双氧水和碘在乙醇中反应生成3，5-二碘水杨酸，反应过程中采用了氯苯或者乙醇作为溶剂，而且用量较大，放大生产时成本还是较高。

已报道的合成方法中，采用过量卤素做卤化试剂或使用无机酸做溶剂的方法，都存在反应过程中释放溴化氢或氯化氢等有毒气体的弊端，对环境造成较大污染；而采用氯化碘做碘化试剂，或者使用大量有机溶剂做反应介质的方法，也存在环境污染，成本较高的缺点；均不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种多卤代苯甲酸的合成方法，以价廉易得的邻位带供电子基团的取代苯甲酸为原料制取。

本发明合成的多卤代苯甲酸，其结构如下：

式I

其中R₁为H、羟基、氨基、巯基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基等供电子基中的一种；R₂为H或卤素；R₃为卤素。R₂与R₃为相同的卤素。卤素优选溴或碘。

本发明提供一种多卤代苯甲酸类化合物的合成方法，其操作步骤如下：