[发明专利]一种米诺膦酸水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种米诺膦酸水合物[1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基]1,1-双磷酸一水合物的合成方法。

背景技术

米诺膦酸水合物（Minodronic Acid Hydrate），化学名[1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基]1,1-双磷酸一水合物，结构式如下所示：

米诺膦酸是一种新型杂环双磷酸类化合物，由日本山之内制药公司研制，用于治疗骨质疏松以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症，药理实验表明其抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠（disodium incadronate）、阿仑膦酸钠（alendronate）、帕米膦酸二钠（disodium pamidronate）的2、10和100倍，且能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用。本品在脊柱骨折发生率方面有显著获益，同时在肠胃副作用方面有很大的减少，现在已确定为有效的抗骨质疏松、预防骨折的新药物。该药物的研制开发无疑将为临床疾病患者提供一种更安全、有效、方面的治疗药物，上市后必将产生良好的社会效益和经济效益。

米诺膦酸水合物的制备方法在专利EP0354806中有报道，其公开的制备方法为：

EP0354806公开的制备方法中只有化合物（Ⅷ）制备米诺膦酸水合物的方法，未公开原料化合物（Ⅷ）的来源及制法，且其收率较低。其中化合物(Ⅷ)为化合物（Ⅲ）的二盐酸盐。

文献《中国医药工业杂志》35（4），2004：193-194米诺膦酸二钠的合成；J Med.Chem，1969,12（1）：122-126公开的制备路线如下：

此合成工艺以咪唑并[1,2-a]吡啶为起始原料，经曼尼希反应、氰化、水解得到化合物（Ⅲ）2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸，双磷酸化得到化合物（Ⅱ）。此方法使用了剧毒的氰化钠，操作危险，同时副反应较多，产品难以纯化，且反应步骤较多，操作较为繁琐，对环境污染较大。

专利文献（CN101531681）公开的合成路线如下：

该路线是以丁二酸单乙酯酰氯为起始原料，经还原、溴化后与2-氨基吡啶环合成化合物（Ⅳ）2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯，经水解后得到化合物（Ⅲ）2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸，再磷酸化得到化合物（Ⅱ）米诺膦酸。该路线涉及超低温反应，并且合成起始原料丁二酸单乙酯酰氯价格昂贵，而且反应过程中溴化使用了大量溴，对环境不友好，不适宜工业化生产。

专利文献CN102020676公开的合成路线如下：

该路线是以2，2-二甲氧基乙醛和膦酰基乙酸三乙酯为起始原料，经缩合后与2-氨基吡啶环合成化合物（Ⅳ）2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯，经水解后得到化合物（Ⅲ）2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸，再制得化合物（Ⅰ）米诺膦酸水合物。该路线的起始原料2,2-二甲氧基乙醛市场供应少，而且价格昂贵，导致生产成本高，不适宜工业化生产。

专利文献（CN101812062）公开的合成路线如下：

该路线是以反式-4-氧代-2-丁烯酸酯为起始原料，与2-氨基吡啶环合成化合物（Ⅳ）2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸乙酯，经水解后得到化合物（Ⅲ）2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸。该路线的起始原料反式-4-氧代-2-丁烯酸酯市场供应少，而且价格昂贵，导致生产成本高，亦不适宜工业化生产。

专利文献CN102250090公开的合成路线如下：

该路线是以3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶为起始原料，与丙二酸二酯缩合后再水解得到化合物（Ⅲ）2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸。该路线的起始原料3-溴咪唑并[1，2-a]吡啶市场基本无供应，需要定制，且该反应过程中需要无水操作，不适宜工业化生产。

专利文献US5464843和CN10234448公开的合成路线如下：

该路线是以α-氧代戊二酸为起始原料，在经过酯化和溴代后与2-氨基吡啶缩合后再水解脱羧后得到化合物（Ⅲ）2-（咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）乙酸。该路线中酯化反应中需要通入饱和的氯化氢气体，而且还需要进行溴代，生产时对环境不友好，不适宜工业化生产。

专利文献CN 102030752公开的合成路线如下：