[发明专利]一种米诺膦酸水合物的制备方法

权利要求书

1.一种米诺膦酸水合物的制备方法，其特征在于先将化合物（Ⅶ）进行酮基保护，得到化合物（Ⅵ），再将化合物（Ⅵ）与2-氨基吡啶发生亲核取代反应，得到化合物（Ⅴ），化合物（Ⅴ）经脱酮基保护后发生环合反应，得到化合物（Ⅳ）；化合物（Ⅳ）水解后得化合物（Ⅲ），化合物（Ⅲ）经双磷酸化后得化合物（Ⅱ），化合物（Ⅱ）重结晶后得米诺膦酸水合物（Ⅰ）；

其中，

X为卤素；

R为C1～4烷基；

R₁或R₂分别独立地为C_1～4烷基，或者R₁和R₂相连构成C_2～4亚烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述X为I、Br或Cl原子，优选Cl原子；R为甲基、乙基、丙基或异丙基，优选乙基；R₁或R₂分别独立地为甲基或乙基，或者R₁和R₂相连构成亚乙基或亚丙基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于对化合物（Ⅶ）进行酮基保护时，使用的酮基保护试剂为C_1～4烷基醇或C_2～4烷基二醇，优选为甲醇、乙醇、乙二醇或1,3-丙二醇；酮基保护的催化剂为活性炭负载磷钨酸，所述催化剂用量为反应物料的总质量的0.1～5%，优选0.5～1%，酮基保护反应溶剂为环己烷，酮基保护反应温度为50～85℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述化合物（Ⅵ）与2-氨基吡啶的亲核取代反应过程中加入缚酸剂；所述缚酸剂选自三乙胺、二乙胺、吡啶、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾的一种或几种；缚酸剂的摩尔量为2-氨基吡啶的1～3倍。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物（Ⅴ）脱酮基保护时反应体系的 pH值为1～6；脱酮基保护反应中使用的催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸或甲酸。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于化合物（Ⅴ）脱酮基保护时反应体系的pH值为3～4；脱酮基保护反应中使用的催化剂为盐酸；脱酮基保护反应溶剂为水；脱酮基保护反应温度为20～30℃；所述环合反应温度为90～105℃；环合反应溶剂为水。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述化合物（Ⅳ）水解反应溶剂选自乙腈-水、甲醇-水、乙醇-水混合溶剂中的一种或几种；所述水解反应过程为：将化合物（Ⅳ）溶解后加入氢氧化钠或氢氧化钾进行水解，然后减压浓缩至干，剩余物用水溶解，再用乙酸乙酯洗涤，最后水相用盐酸调节pH到6.0～7.0，静置析晶并过滤后得到化合物（Ⅲ）。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物（Ⅲ）双磷酸化反应过程中双磷酸化的试剂为亚磷酸和三氯氧磷，反应溶剂为甲苯；所述双磷酸化反应的过程为：将化合物（Ⅲ）加入到反应溶剂中，升温至80～90℃，加入亚磷酸和三氯氧磷，升温至95～115℃进行反应，再倾出反应溶剂，加入盐酸并于90～105℃下反应，制得化合物（Ⅱ）。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述化合物（Ⅱ）重结晶中选用的溶剂为盐酸、硝酸或硫酸溶液，优选盐酸；所述盐酸的浓度为0.1～3N，优选0.5～1N，重结晶溶剂的用量与化合物（Ⅱ）重量比的20～60：1；所述重结晶的过程为：将化合物（Ⅱ）于溶剂中加热溶解，溶液中加入水，最后析晶，其中水的用量与化合物（Ⅱ）重量比的20～100：1。

10.一种米诺膦酸的制备方法，其特征在于先将化合物（Ⅶ）进行酮基保护，得到化合物（Ⅵ），再将化合物（Ⅵ）与2-氨基吡啶发生亲核取代反应，得到化合物（Ⅴ），化合物（Ⅴ）经脱酮基保护后发生环合反应，得到化合物（Ⅳ）；化合物（Ⅳ）水解后得化合物（Ⅲ），化合物（Ⅲ）经双磷酸化后得化合物（Ⅱ）；

其中，

X为卤素，

R为C1～4烷基，

R₁或R₂分别独立地为C_1～4烷基，或者R₁和R₂相连构成C_2～4亚烷基。