[发明专利]一种利拉列汀重要中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂的制备方法，尤其涉及一种利拉列汀重要中间体的改进制备方法。

背景技术

利拉列汀(Linagliptin)，化学命名：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，分子结构式如下：

利拉列汀为德国勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.)开发的口服降糖药物，于2011年5月2日经美国FDA批准上市，商品名为Tradjenta。利拉列汀主要通过抑制DPP-IV而控制患者的血糖水平，进而用于结合饮食和运动来控制2型糖尿病人的血糖水平。

WO 2004/018468公开了化合物8-[3-氨基哌啶-1-基]-黄嘌呤、其异构体、非对应异构体、消旋体及其盐的实例合成。

WO 2006/048427公开了一种制备手性8-(3-氨基哌啶-1-基)-黄嘌呤、其对应异构体及其生理上可耐受盐的改良方法。

上述两种方法中，8-[3-氨基哌啶-1-基]-黄嘌呤都是通过黄嘌呤前体VII，先后与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(III)及3-氨基哌啶衍生物发生N-烷基化反应，制得相应的N-保护的利拉列汀衍生物(V)，最后再去保护制备利拉列汀(I)。

上述制备方法中，所用溶剂为水溶性的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）或N-甲基吡咯烷酮（NMP）等，每一步的中间体都需要分离纯化，都是加入水直接析晶，溶剂难以再回收利用，造成较大的废液污染，并且中间体的分离操作繁琐、生产周期长、能耗高。难以实现工业化生产的“绿色化学”需求。并且，由上述合成工艺制得最终产品需要通过柱层析来分离纯化，难以实现工业化大生产的需求。

因此，急需一种产率高、操作简便、环境友好、适用于工业化大规模生产的利拉列汀衍生物的制备方法，进而能够工业化制备具有极佳的化学和光学纯度的利拉列汀。

发明内容

本发明的一个目的为提供如下通式V的利拉列汀衍生物的制备方法，其中在相转移催化剂(PTC)和协同催化剂的作用下，在溶剂中于0至160°C，优选为40至120°C的温度下，以化合物VI为起始原料，与化合物II发生7位N-取代反应、与化合物III发生1位N-取代反应并与化合物IV发生8位C-取代反应，合成化合物V。

其中，

X₁、X₂和X₃均为离去基团，其各自独立地选自卤素(例如氟、氯或溴)和磺酸酯基(例如甲基磺酰基氧基(MsO)、苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、对氯苯磺酰基氧基、苄基磺酸酯、2-(4-硝基苯基乙基)磺酸酯或三氟甲基磺酰基氧基)中。X₁优选为溴，X₂优选为氯，X₃优选为溴或氯。

R₅和R₆均为N保护基团，其各自独立地为H、C1-C16烷氧基羰基、C6-C18芳基C1-C16烷氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基、对甲基苄基、对氯苄基、对溴苄基、对硝基苄基、二苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、2-羟基苄基、双(4-甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(4-甲氧基苯基)二苯甲基、9-苯基芴基、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、邻苯二甲酰基、4-硝基邻苯二甲酰基、连二硫代琥珀酰基、四氯邻苯二甲酰基，或对甲苯磺酰基、苯磺酰基、甲烷磺酰基、2,4,6-三甲氧基苯磺酰基、五甲基苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、2,6-二甲氧基-4甲基苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基、-4硝基苯磺酰基、2,4-二硝基苯磺酰基、吡啶-2-磺酰基、2-(三甲硅基)乙磺酰基、9-蒽磺酰基、苄基磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰基磺酰基或叔丁基磺酰基等。所述C1-C16烷氧基羰基为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基；所述C6-C18芳基C1-C16烷氧基羰基为苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；R₅和R₆各自独立地优选为H、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基或邻苯二甲酰基。