[发明专利]三萜衍生物及其抗流感用途

说明书

本发明涉及下式的三萜衍生物用于生产预防或治疗流感疾病的药物的用途，其中所述取代基定义见说明书。本发明中的三萜衍生物对流感病毒具有明显的抑制作用，并且能够明显抑制流感病毒进入细胞，可以用于预防或治疗流感。

技术领域

本发明涉及了一种三萜衍生物的新用途，即其在预防或治疗流感尤其是甲型流感中的用途。

背景技术

流感是由流感病毒（influenza virus）引起的一种急性、传染性呼吸系统疾病。根据其内部核蛋白（NP）和基质蛋白（M）的抗原性不同，流感病毒可分为A型、B型和C型。A型（又称甲型）流感病毒大规模流行可引起极高的发病率和死亡率，严重威胁着人类的健康(W.H.O.2003;Coleman 2007)。A型流感病毒在二十世纪主要引起了三次大型流感，即1918年的H1N1，1957年的H2N2以及1968年的H3N2，共造成约5000万人死亡(Kilbourne 2006;Taubenberger,Hultin etal.2007)。2009年甲型流感也是由H1N1流感病毒引起(Dawood,Jain et al.2009;Zimmer and Burke 2009)，其传播之迅速，引起了世界的关注。据统计，全世界平均每年有30-50万人死于流感(Fiore,Shay et al.2007)。

迄今，FDA批准的抗流感药物主要有两类。第一类，达菲(Oseltamivir)和乐感清(zanamivir)主要抑制流感病毒的神经氨酸酶（NA），阻断流感病毒从感染细胞中释放出来(Palese 2004;De Clercq 2006)。第二类，金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)主要破坏流感病毒M2蛋白离子通道活性，能够抑制流感病毒的脱衣壳过程(Jing,Ma et al.2008)。然而，美国疾病预防控制中心抽样调查发现，2008/2009年的H3N2毒株和2009年大流行H1N1病毒中，100%的毒株对金刚烷类药物都具有耐药性；99.6%的季节性H1N1流感病毒对达菲具有耐药性（http://www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2008-2009/weekly35.htm）。

三萜类化合物是自然界中广泛存在的一类天然化合物，其结构包括A、B、C、D、E五个环，30个碳原子（Hostettmann,K et al.1995;Waller,G.R.et al.1996）。三萜类化合物由于其多种多样的生物及药理活性而引起越来越广泛的关注，如白桦脂酸及其衍生物已在临床试验中用作抗肿瘤和抗HIV的药物（U.S.Pat.Nos.5,679,828；6,689,767；6,369,109；U.S.App.Pub.No.2004/0204389）；齐墩果酸是保护肝脏防止化学试剂损伤和防治HIV感染的有效成份（Liu,J.et al.2005）；此外，最近欧洲研究人员报道山楂酸能够抑制HIV在体内的传播，抑制率高达80%以上。本专利申请人的尚未公开在先申请201110373224.3公开了一类三萜衍生物及其在预防和治疗病毒性肝炎中的用途，但是没有公开预防或治疗流感的用途。三萜类化合物对流感病毒的抑制作用则未见报道。

发明内容

本发明的一个目的是提供三萜类化合物、其立体异构体、差向异构体、构型异构体或其药学上可接受的盐或它们的水合物，它们能够抑制流感病毒尤其是甲型流感病毒的感染。

本发明的另一个目的是提供制备所述三萜及其衍生物或其药学上可接受的盐或它们的水合物的方法。

本发明的另一个目的是提供所述的三萜衍生物或其药学上可接受的盐或它们的水合物用于预防或治疗流感优选甲型流感的用途。

本发明的目的是通过具有下面的实施方案实现的。