[发明专利]反式-4-氨基环己基甲酸衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体产品的合成方法，尤其涉及反式-4-氨基环己基甲酸衍生物的合成方法。 

背景技术

医药中间体产品生产集有机化工、精细化工、生物、材料、计算机、机械、光学、和精密检测等诸多学科为一体，是综合性多学科的系统工程。所以，医药中间体产品的生产发展，不仅反映了一个国家精细化工产业的发展水平，而且也在一定程度上反映了一个国家的化工制药业发展水平，因此，加快医药中间体产品生产，对于促进一个国家的化工医药产业发展具有重要作用。 

4-氨基环己甲酸(ACCA)是重要的医药中间体，主要用来合成二肤、三肤、异奎宁环酮等类药物。它存在两种立式异构体：顺式-4-氨基环己甲酸与反式-4-氨基环己甲酸，其中反式体比顺式体显现更为独特的活性与特性，作为医药中间体及化工助剂已引起重视。 

反式-4-氨基环己基甲酸，英文名为：Ethyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate，分子式C₉H₁₇No₂，分子量171.24，结构式 ，CAS登录号1678-68-8。外观为油状物，有特殊臭味。熔点-46℃，沸点170℃，相对密度1.20~1.218（20/4℃），折射率1.526~1.513，闪点68℃，难溶于水，可溶于乙醇、醚类。需要密闭放置，在空气中存放，容易发生聚合。 

 反式-4-氨基环己基甲酸衍生物有许多生物活性，目前的合成路线如以下化学反应方程式所示： 

由于以上文献中都需要使用昂贵的贵金属催化剂催化芳环到环己烷环，无法降低成本，还需要使用高压反应，有一定的危险性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种路线简洁、成本低廉、安全性好的反式-4-氨基环己基甲酸衍生物的合成方法。 

为解决上述问题，本发明所述的反式-4-氨基环己基甲酸衍生物的合成方法，包括以下步骤： 

⑴将4-羰基环己基甲酸乙酯按料液质量体积比1：15~45溶于四氢呋喃中，降温至-80℃，滴加1mol/L 三仲丁基硼氢化锂L-selectride的四氢呋喃溶液，保持温度在-80~-70℃，2小时加完，保温半小时；然后滴加质量浓度为8%的NaOH的水溶液，保持温度-80~-70℃，半小时加完，滴加质量浓度为30%的双氧水，保持温度-80~-70℃，2小时加完；其次，自然升温至0度，加入乙酸乙酯萃取，萃取次数2次，合并有机层，用质量浓度为10%的亚硫酸钠水溶液洗涤该有机层无氧化性，最后分液后，对所述有机层用硫酸钠干燥至恒重，浓缩得到淡黄色油状物顺式-4-羟基环己基甲酸乙酯，记作P1；其中

所述4-羰基环己基甲酸乙酯与所述1mol/L 三仲丁基硼氢化锂L-selectride的四氢呋喃溶液的料液质量体积比为1：7~9；所述4-羰基环己基甲酸乙酯与所述NaOH的水溶液的料液质量体积比为1：8~10；所述4-羰基环己基甲酸乙酯与所述双氧水的料液质量体积比为1：5~8；所述4-羰基环己基甲酸乙酯与所述乙酸乙酯的料液质量体积比为1：8~12；所述有机层与所述亚硫酸钠水溶液的体积比为1：0.05~0.2；

⑵所述P1按料液质量体积比1：10~20溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，并降温至-10℃，然后滴加甲烷磺酰氯，保持温度-10~0℃，1小时加完，再搅拌1小时，0℃下再按原甲烷磺酰氯的质量的5%~15%补加甲烷磺酰氯；半小时后，依次加水、1mol/L盐酸水溶液，搅拌均匀后分出有机相；最后所述有机相依次经质量浓度为23%的NaCl水溶液洗涤、硫酸钠干燥至恒重，浓缩得到黄色油状物顺式4-甲磺酰氧基环己基甲酸乙酯，记作P2；其中

所述P1与所述三乙胺的质量比为1：1~2；所述P1与所述甲烷磺酰氯的质量比为1：0.60~1.0；所述P1与所述水的料液质量体积比为1：10~15；所述P1与所述盐酸水溶液的料液质量体积比为1：5~8；

⑶将所述P2按料液质量体积比1：10~15溶于二甲基甲酰胺中，加入叠氮钠，并升温至70℃，搅拌过夜；然后加入水，并用乙酸乙酯萃取，萃取次数3次，合并有机层；该有机层用其质量0.05~0.2倍的水洗涤2次后，经硫酸钠干燥至恒重，浓缩得到红色油状物反式-4-叠氮基环己基甲酸，记作P3；其中