[发明专利]莫达非尼多晶型

说明书

本申请是同名发明名称的中国专利申请第200910203850.0号的分案申请，原案国际申请号为PCT/IB2003/003215，国际申请日为2003年8月8日。

本发明涉及莫达非尼(modafinil)多晶型，其制备方法，与莫达非尼多晶型有关的药物组合物和治疗方法。

发明背景

通式1的莫达非尼(C₁₅H₁₅NO₂S)，2-(二苯甲基亚磺酰基)乙酰胺，或2-[(二苯甲基)亚磺酰基]乙酰胺，是一种具有促醒活性的合成乙酰胺衍生物，其结构已经在美国专利号4,177,290(“′290专利”)中描述，它的外消旋物已经被美国食品药品管理局批准用于发作性睡病的治疗。

通式(1)

′290专利描述了一种制备外消旋混合物的方法。美国专利号4,927,855进一步描述了一种制备左旋异构体的方法(均在此引用作为参考)。

莫达非尼曾经被描述为在小鼠中具有引人注意的神经精神药理学能力的一种化合物(美国专利号4,177,290)。莫达非尼也诱导猴子的夜间活动明显增多(Y.Duteil等人，Eur.J.Pharmacol.，1990；180：49)。莫达非尼已经在人体中成功检验了对特发性睡眠增多症和发作性睡病的治疗(Bastuji等人，Prog.Neuropsych.Biol.Psych.，1988；12：695)。

莫达非尼也曾经被描述为对中枢神经系统有活性的一种药物，以及在治疗帕金森病(美国专利号5,180,745)、保护大脑组织免于局部缺血(美国专利号5,391,576)、治疗大小便失禁(美国专利号5,401,776)、治疗睡眠性呼吸暂停和中枢来源疾病(美国专利号5,612,379)中有用的一种药物。

美国专利号37,516描述了确定的颗粒大小不到约200微米的莫达非尼制品，它比含有高比例较大颗粒的制品更有效、更安全。

除此之外，涉及作为外消旋物的莫达非尼的这些专利，美国专利号4,927,855，也公开了左旋异构体治疗抑郁症和阿耳茨海默氏病患者所患疾病的用途。

在最近的专利申请中公开了与莫达非尼外消旋物有关的另外一些治疗适应证。例如，国际专利申请WO 00/54648涉及斯太纳特氏病的警醒症的治疗，国际专利申请WO 99/25329涉及对施用吗啡镇痛剂的癌症患者睡眠增多的治疗。其它已知的治疗适应证包括与活动过度有关的注意力缺陷多动症(ADHD)的治疗，和疲劳的治疗，特别是与多发性硬化症有关的疲劳的治疗(国际专利申请WO 01/12170)，以及食物行为疾病的治疗，其中莫达非尼具有作为一种食欲刺激剂的活性(国际专利申请WO 01/13906)。国际专利申请WO 01/13906也建议使用低剂量莫达非尼(1-75mg/天)刺激认知功能，在较高剂量时未观察到任何提高。

国际专利申请WO 02/10125公开了莫达非尼多晶型及其制备方法。

发明概述

本发明提供了莫达非尼外消旋物的5种新型多晶型，称为CRL40476III型(CRL 40476-[f III])、CRL 40476IV型(CRL 40476-[fIV])、CRL 40476V型(CRL 40476-[f V])和CRL 40476VI型(CRL40476-[f VI])、CRL 40476 VII型(CRL 40476-[f VII])(也缩写为III、IV、V、VI和VII型)，以及莫达非尼溶剂合物。显示与I型(CRL40476-[fI])有显著的物理、药学、生理学或生物学差异。

因此，本发明也提供制备这些晶型的方法和一种新的，即乙腈莫达非尼溶剂合物。而且，本发明也描述了莫达非尼溶剂合物固溶体的另外一些新的莫达非尼种。

本发明也提供含有这些型式的药物组合物。具体而言，提供一种含有IV型的组合物和一种含有V型的组合物。

本发明也提供治疗莫达非尼有效的疾病或症状的方法。具体而言，这些新方法用于与上述专利和申请所述类似的治疗适应证，在此引用作为参考。

本发明也提供制备新型和组合物的方法。

附图简述

图1显示CRL 40476 I型的粉末X射线衍射图案。

图2显示CRL 40476 III型的粉末X射线衍射图案。

图3显示CRL 40476 IV型的粉末X射线衍射图案。

图4显示CRL 40476 V型的粉末X射线衍射图案。