[发明专利]一种塞来昔布的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种塞来昔布的制备方法。

 

背景技术

塞来昔布(Celecoxib，4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)是由美国G.D.西尔公司开发的特异性COX-2抑制剂。其适应症为缓解骨关节炎和成人类风湿关节炎的症状和体征、成人急性疼痛、辅助治疗家族性腺瘤息肉（FAP）。与传统非甾体类抗炎药（NSAIDs）相比，塞来昔布在胃肠道中的安全性有显著优势。

塞来昔布于1998年12月31日在美国上市，现已在北美洲、南美洲、亚洲、欧洲等72个国家（地区）上市销售。2000年8月4日，我国批准塞来昔布胶囊进口，商品名为西乐葆（CELEBREX）。

塞来昔布是一种难溶性药物，异乎寻常地不溶于含水介质中。而对于水溶性差而高渗透性药物的普通口服固体制剂，因溶出往往为吸收过程的限速过程，故溶出度是影响难溶性药物的吸收从而影响药物疗效的最为关键的特性。同时研究表明药物的溶出度与药物的晶型、粒度等理化因素、处方与生产工艺有着密切的关系。在塞来昔布胶囊的进口注册质量标准JX20000001中规定了塞来昔布胶囊的溶出度的测定法为以含1%十二烷基硫酸钠的0.04M磷酸三钠溶液（用磷酸或氢氧化钠试液调节pH12.0±0.1）1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，经45分钟测定其每粒胶囊的溶出度为不低于75%。

中国专利ZL94194833.1中公开了以对甲基苯乙酮、甲醇钠、三氟乙酸乙酯制备得到1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟丁烷-1,3二酮后再与4-氨磺酰基苯肼盐酸盐反应制备得到塞来昔布粗品以及以二氯甲烷和己烷重结晶得到塞来昔布Ⅲ晶型精制品的合成方法。但以该方法制备得到的塞来昔布Ⅲ晶型易粘结、聚结成块，在进一步制备成符合塞来昔布原料药进口质量标准JX20100091中所规定的粒径D₉₀（粒子总数量的90%的粒子）不大于18um的原料药后，粒径更为细小的塞来昔布结晶更易聚结成块，易吸附于设备表面，不易过筛，以其优选处方制备成塞来昔布胶囊后，其溶出度可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%。但是每粒胶囊的溶出度差异大，甚至45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异大于20%，导致每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效不一致。

EP2363395公开了以甲醇和水来重结晶塞来昔布粗品以制备较高纯度的塞来昔布Ⅲ晶型的纯化方法，该法虽然能够制备得到较高纯度的塞来昔布Ⅲ晶型结晶，但以该方法制备得到的塞来昔布Ⅲ晶型，易粘结、聚结成块，在进一步制备成符合塞来昔布原料药进口质量标准JX20100091所规定的粒径D₉₀不大于18um的原料药后，粒径更为细小的塞来昔布结晶更易聚结成块，易吸附于设备表面，不易过筛，以优选处方制备成塞来昔布胶囊后，其溶出度可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%。但是每粒胶囊的溶出度差异大，甚至45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异大于20%，导致每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效不一致。

WO2010095024公开了将塞来昔布粗品在50℃下溶于甲苯和甲醇的混合溶液中或溶于乙醇和异丙醇的混合溶剂中，加入活性炭搅拌后热过滤，滤液搅拌、降温、析晶后得到纯度99.8%的塞来昔布Ⅲ晶型精制品的纯化方法。该方法虽然可以得到纯度较高的塞来昔布Ⅲ晶型，但以该方法制备得到的塞来昔布Ⅲ晶型，同样易粘结、聚结成块，在进一步制备成符合塞来昔布原料药进口质量标准JX20100091所规定的粒径D₉₀不大于18um的原料药后，粒径更为细小的塞来昔布结晶更易聚结成块，易吸附于设备表面，不易过筛，以优选处方制备成塞来昔布胶囊后，其溶出度可以达到塞来昔布胶囊进口注册质量标准JX20000001中所规定的45分钟每粒胶囊的溶出度不低于75%。但是每粒胶囊的溶出度差异大，甚至45分钟溶出度最低的胶囊与45分钟溶出度最高的胶囊的溶出度差异大于20%，导致每粒胶囊在人体内的吸收速率和疗效不一致。

发明内容