[发明专利]考布他汀A-4类似物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，尤其涉及了考布他汀A-4类似物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

目前靶向肿瘤血管系统的药物主要分为两种：一种是通过抑制肿瘤的新生血管生成而有效阻止肿瘤生长和转移的药物，称为肿瘤新生血管生成抑制剂（tumor angiogenesis inhibtor,TAI），另一种是通过破坏肿瘤内部血管而导致肿瘤坏死的药物，称为血管破坏剂（Vascular Disrupting Agent，VDA）。

血管破坏剂是基于实体瘤血管网络混乱、分级不明显、血管内皮细胞形状不规则，相互之间联系松散等特点而开发的一类抗肿瘤药物，它可以快速、选择性的破坏既存的肿瘤血管网络，从而引发肿瘤的坏死。在作用机理上，血管破坏剂是通过抑制实体瘤血管内皮细胞微管蛋白聚合，改变细胞骨架结构，从而引起肿瘤血管内皮细胞变形，导致肿瘤内部血栓形成，阻断肿瘤内部氧气和营养的供应以及细胞代谢废物的排出，进而引起实体瘤内部肿瘤细胞的大面积坏死。目前，在欧美进入临床研究的众多血管破坏剂中，考布他汀A-4的磷酸钠盐（CA4P）和考布他汀A-1的磷酸钠盐（CA1P）显示出非常好的开发前景。CA4P具有优良的抗血管活性，对甲状腺癌、肝癌、肺癌等多种实体肿瘤具有显著疗效，已被美国FDA批准为治疗低分化甲状腺癌的孤儿药物；CA1P是其进一步改构的化合物，已进入临床研究阶段。因此开发新型的、相比CA4P更高效的肿瘤血管破坏剂仍然具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有技术中抗肿瘤药物存在的不足和缺陷，本发明提供了考布他汀A-4类似物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明依据考布他汀类血管破坏剂的结构特点，提供CA4的结构类似物，并将其制备成磷酸盐，该系列磷酸盐衍生物的水溶性好，生物利用度高，能够作为抑制微管蛋白聚合、靶向肿瘤血管的抗肿瘤药物。

为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：

一种考布他汀A-4类似物，其结构如通式（I）所示：

其中R₁=-H、OH或金属磷酸盐取代基，R₂=-OH或金属磷酸盐取代基，所述金属磷酸盐取代基为-OP(O)(ONa)₂、-OP(O)(OK)₂、-OP(O)(OLi)₂、-OP(O)O₂Zn或-OP(O)O₂Ca。

对上述技术方案的进一步改进：所述R₁和R₂中至少有一个为金属磷酸盐取代基。

本发明还提供了包含所述的考布他汀A-4类似物的药物组合物。

本发明还提供了含有有效剂量的所述的考布他汀A-4类似物和可药用赋形剂的药物组合物。

本发明还提供了所述的考布他汀A-4类似物的制备方法，它包括以下步骤：

将4-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-5-(2″,3″-二羟基-4″-甲氧基苯基)-噁唑溶于N,N-二甲基甲酰胺与乙腈的混合溶剂中，在惰性气体保护、低温条件下，依次添加四氯化碳、二甲氨基吡啶以及亚磷酸二苄酯反应制备噁唑类化合物的磷酸衍生物，所述的4-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-5-(2″,3″-二羟基-4″-甲氧基苯基)-噁唑、四氯化碳、二甲氨基吡啶、亚磷酸二苄酯的摩尔比分别是1：5-15：0.1-0.5：2-8；

然后利用三甲基溴硅烷脱除苄基，再与甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸锌和氢氧化钙中一种或多种反应得到噁唑类化合物的磷酸盐粗品，所述的噁唑类化合物的磷酸衍生物与三甲基溴硅烷的摩尔比是1：4-8；所述的噁唑类化合物的磷酸衍生物与甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化锂的摩尔比为1:1-5；所述的噁唑类化合物的磷酸衍生物与醋酸锌、氢氧化钙的摩尔比为1:1-3；

将所述磷酸盐粗品在水/丙酮中沉出，再在水与乙醇中结晶即得噁唑类化合物的磷酸盐。

对上述技术方案的进一步改进：将所述粗品溶于水中，加入丙酮沉出3次，所需丙酮与水的体积比为3-5：1，所得粗品在水与乙醇中结晶，水与乙醇的体积比为1：3-6。

本发明还提供了所述的考布他汀A-4类似物在制备抑制微管蛋白聚合或抗肿瘤药物中的用途。

本发明还提供了所述的药物组合物在制备抑制微管蛋白聚合或抗肿瘤药物中的用途。