[发明专利]考布他汀A-4类似物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

权利要求书

1.一种考布他汀A-4类似物，其特征在于：其结构如通式（I）所示：

（I）

其中R₁= -H、OH或金属磷酸盐取代基，R₂ = -OH或金属磷酸盐取代基，所述金属磷酸盐取代基为-OP(O)(ONa)₂、-OP(O)(OK)₂、-OP(O)(OLi)₂、-OP(O)O₂Zn或-OP(O)O₂Ca。

2.根据权利要求1所述的考布他汀A-4类似物，其特征在于：所述R₁和R₂中至少有一个为金属磷酸盐取代基。

3.包含权利要求1所述的考布他汀A-4类似物的药物组合物。

4.含有有效剂量的权利要求3所述的考布他汀A-4类似物和可药用赋形剂的药物组合物。

5.根据权利要求1所述的考布他汀A-4类似物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

将4-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-5-(2″,3″-二羟基-4″-甲氧基苯基)-噁唑溶于N,N-二甲基甲酰胺与乙腈的混合溶剂中，在惰性气体保护、低温条件下，依次添加四氯化碳、二甲氨基吡啶以及亚磷酸二苄酯反应制备噁唑类化合物的磷酸衍生物，所述的4-(3′,4′,5′-三甲氧基苯基)-5-(2″,3″-二羟基-4″-甲氧基苯基)-噁唑、四氯化碳、二甲氨基吡啶、亚磷酸二苄酯的摩尔比分别是1：5-15：0.1-0.5：2-8；

然后利用三甲基溴硅烷脱除苄基，再与甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化锂、醋酸锌和氢氧化钙中一种或多种反应得到噁唑类化合物的磷酸盐粗品，所述的噁唑类化合物的磷酸衍生物与三甲基溴硅烷的摩尔比是1：4-8；所述的噁唑类化合物的磷酸衍生物与甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化锂的摩尔比为1:1-5；所述的噁唑类化合物的磷酸衍生物与醋酸锌、氢氧化钙的摩尔比为1:1-3；

将所述磷酸盐粗品在水/丙酮中沉出，再在水与乙醇中结晶即得噁唑类化合物的磷酸盐。

6.根据权利要求5所述的考布他汀A-4类似物的制备方法，其特征在于：将所述粗品溶于水中，加入丙酮沉出3次，所需丙酮与水的体积比为3-5：1，所得粗品在水与乙醇中结晶，水与乙醇的体积比为1：3-6。

7.根据权利要求1所述的考布他汀A-4类似物在制备抑制微管蛋白聚合或抗肿瘤药物中的用途。

8.权利要求3所述的药物组合物在制备抑制微管蛋白聚合或抗肿瘤药物中的用途。

9.根据权利要求7或8所述的制备抑制微管蛋白聚合或抗肿瘤药物中的用途，其特征在于：所述肿瘤是实体肿瘤，所述实体肿瘤是肺癌、肾癌、乳腺癌、胃癌、卡波氏肉瘤、结肠癌、肝癌、前列腺癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、卵巢癌或头颈部鳞癌、鼻咽癌。

10.根据权利要求7或8所述的制备抑制微管蛋白聚合或抗肿瘤药物中的用途，其特征在于：其中抗肿瘤的机理是抑制内皮细胞微管蛋白聚合，或通过破坏肿瘤既成血管进行作用。