[发明专利]6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗肿瘤药物厄洛替尼的重要中间体6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法。 

背景技术

盐酸厄洛替尼（Erlotinib Hydrochloride，商品名：特罗凯，Tarceva）是表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶的选择性抑制剂，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗，6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮是合成盐酸厄洛替尼的重要中间体。 

6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮为白色至类白色粉末，分子结构式如下： 

美国辉瑞制药公司的Schnur，Rodney.C.在专利US5747498中报道了以3,4-二羟基苯甲酸乙酯和2-溴乙基甲基醚为起始原料，经O-烷基化得到3,4-二-（2-甲氧乙氧）苯甲酸乙酯，然后用浓硝酸硝化，再以PtO₂·H₂O为催化剂加压氢化还原，最后以甲酸胺为环合剂和甲酰胺为溶剂环合得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，该路线步骤较为繁琐，还原时使用了价格昂贵的金属催化剂PtO2·H2O，且需要加压(3.2bar)，对设备要求较高。 

沈鑫等报道了以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经过氰化、侧链氧烷基化、硝化、氰基水解、硝基还原、成环得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，这条路线比起第一条路线虽然有所改进，但是原料价格昂贵，而且氰基的水解难以控制，不可避免有酸的副产物。 

结合国内外文献报道的多种合成方法，普遍存在副反应较多、步骤繁琐、成本较高等问题。鉴于上述工艺的限制和缺点，需要进行工艺改进，开发一条低成本的绿色环保安全工艺路线。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型绿色环保的、高收率的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法。 

本发明所述的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制备方法：是以4,5-二(2-甲氧基乙氧 基)-2-硝基苯甲酸乙酯（II）为起始原料，经催化氢化还原硝基得到4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯（III），最后与甲酰胺和甲酸胺的混合物环合得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮（I）。 

所述的催化氢化还原所用催化剂为Raney Ni。 

所述的催化剂RaneyNi的用量与化合物（II）的质量比为0.1～0.2:1。 

所述催化氢化还原反应中氢气压力为0.1MPa，反应时间为6h。 

所述的甲酰胺和甲酸胺的质量比为8:1，环合反应时间为3h。 

本发明包括如下步骤： 

第一步：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯（III）的制备 

以4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯（II）为起始原料，经催化氢化还原硝基得到产物4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯（III），其中所选用的催化剂为Raney Ni，Raney Ni的用量与化合物（III）的质量比为0.1～0.2:1，氢气压力为0.1Mpa，反应时间为6h。 

第二步：6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮（I）的制备 

将第一步制备的化合物（III）与环合试剂在氮气的保护下反应得到6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮（I），其中环合试剂为甲酰胺和甲酸胺的混合物，甲酰胺和甲酸胺的质量比为8:1，环合反应时间为3h。 

本发明合成路线如下： 

本发明具有如下有益效果： 

（1）本发明选用价廉易得的4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯（III）为起始原料，经过催化氢化还原硝基，然后直接环合，避免了保护和脱保护等繁琐的步骤，简化了合成路线，降低了成本； 

（2）本发明改进了硝基还原的方法，使用Raney Ni作为催化氢化的催化剂，避免使用价格昂贵的金属催化剂； 

（3）本发明改进了构建喹啉母环的环化步骤，使用甲酸胺与甲酰胺的混合物作为环合剂，减少了副反应的发生，大大提高了产品纯度和收率。 

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步描述。 

实施例1 

第一步：4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯（III）的制备