[发明专利]喹喔啉酮酰胺类化合物、其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种喹喔啉酮酰胺类化合物，其制备方法和其在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用。 

背景技术

酪氨酸激酶抑制剂在抑制肿瘤血管新生过程中的成功应用，为靶向抗肿瘤药物的研发树立了典范。 

新生血管形成于现存的微血管网，该过程极其复杂，主要由血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）信号通路介导。通常发生于伤口愈合、器官发生以及肿瘤增殖和转移等过程(Hoeben A，Landuyt B，Highley MS，et a/.Vascular endothelial 

growth factor and angiogenesis.Pharmacol Rev.2004；56：549-80)。VEGF通过与细胞膜表面的受体(VEGF receptors，VEGFRs)结合诱导肿瘤血管的新生，该受体主要包括3个亚型：分别是VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。其中，VEGFR-2在肿瘤血管新生过程中起了关键作用(Niu G，Chen X.Vascular endothelial growth factor as an anti-angiogenic 

target for cancer therapy.Current Drug Targets.2010；11：1000-17)。VEGFR-2与其配体VEGF结合后，VEGFR-2发生二聚化并激活胞内酪氨酸激酶区，而后自身磷酸化引发信号转导，从而诱导血管内皮细胞的增殖与迁移，同时血管通透性增加，这些过程均与肿瘤血管新生密切相关(Carmeliet P.Angiogenesis in life，disease and medicine.Nature 

2005；438：932-6)。因此，开发VEGFR-2酪氨酸激酶小分子抑制剂来阻断肿瘤血管新生，这一策略对临床肿瘤的治疗具有非凡的意义。VEGFR-2已成为研发新型抗肿瘤血管生成药物的重要靶点。 

迄今并未发现有关喹喔啉酮酰胺类衍生物作为VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂用于制备抗肿瘤血管生成药物中的报道。 

发明内容

本发明的目的是为了克服上述现有技术的不足，提供一种喹喔啉酮酰胺类化合物，其制备方法和它在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用。该类化合物具有特异性抑制肿瘤血管生成的活性，有望应用于靶向抗肿瘤药物领域。 

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案： 

一种喹喔啉酮酰胺类化合物，具有以下结构通式的化合物： 

式中，R₁为甲氧基或者氢，R为氢或者卤素。 

当R₁＝H，R=3,4-二氯；R₁=OCH₃，R=H；R₁＝H，R=3-氯-4-氟，化合物SLL-4，SLL-7，SLL-16（图2）表现出了特异性抗肿瘤血管生成活性。且经MTT试验证明，上述化合物无细胞毒性。即所述通式化合物为以下化学物种之一： 

本发明提供的喹喔啉酮酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤： 

a)用邻苯二胺或者取代的邻苯二胺与丙酮酸乙酯在乙醇中搅拌反应制备喹喔啉酮母核化合物(Ⅱ)； 

b)化合物(Ⅱ)与溴代乙酸甲酯（或氯代乙酸甲酯）在弱碱、催化剂的作用下于丙酮中加热回流反应，分离纯化得化合物(Ⅲ)，然后将该化合物(Ⅲ)水解得到化合物(Ⅳ)； 

c)化合物(Ⅳ)采用混合酸酐法，于反应溶剂中与苯胺或取代的苯胺缩合得到化合物(V)； 

所述取代的邻苯二胺为4,5-二甲基邻苯二胺。所述取代的苯胺为3,4-二氯苯胺或3-氯-4-氟苯胺。 

本发明所述的具有抗肿瘤新生血管活性的喹喔啉酮酰胺类衍生物的合成路线如下所示： 

所述步骤b)中弱碱为K₂CO₃，催化剂为KI。 

所述步骤b)中所述加热为油浴加热，回流反应时间为4～8小时。所述油浴温度为100℃～260℃。 

所述步骤b)中分离纯化的具体步骤为：回流反应结束后将丙酮蒸干，固体残渣水洗过滤，滤饼烘干后用乙酸乙酯溶解，100～200硅胶拌样，进行柱层析分离纯化，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯=5∶1，浓缩溶剂后得雪白色晶体即为化合物(Ⅲ)。