[发明专利]抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物化合物，具体地，涉及一种抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素、其制备方法和用途。

背景技术

盐酸阿霉素是一种目前广谱使用的有效的抗肿瘤剂， 用于治疗血液和固体肿瘤，如乳腺癌和卵巢癌，肉瘤，和许多其他实体肿瘤，具有作用强和可用于各生长期的肿瘤等特点。然而，临床上应用这一蒽环类化合物因为具有严重的毒副作用，而被限制其使用剂量。盐酸阿霉素引发多项不良反应，包括骨髓毒性，胃肠疾病，口腔炎，脱发，外渗，急性和累积性心脏毒性。盐酸阿霉素的主要限制是在每个疗程后，大剂量盐酸阿霉素导致骨髓，骨髓和血液中单核细胞和血小板急剧减少。特别令人关切的是累积性心脏毒性能够引发心肌充血性心力衰竭，是不可逆转的，达到5%次累积剂量的阿霉素超过550毫克/平方米。 阿霉素的结构如下：

。

因此，需要提供一种能降低盐酸阿霉素的毒性，并具有高度药效的抗肿瘤剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种靶向肿瘤微环境的凝血蛋白酶和VIIa激活的多肽阿霉素，该多肽阿霉素比盐酸阿霉素及其衍生物大大降低了药物的毒性，并且药效也有很大的提高。 

为了达到上述目的，本发明提供了一种抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素，该多肽阿霉素由化合物A的氨基与化合物B的羧基缩合制得，所述化合物A、化合物B的结构如下：

该化合物A为阿霉素或其衍生物，该化合物B为凝血蛋白酶、水和VIIa能够特异性水解的四肽、四肽衍生物、五肽或五肽衍生物的一种。凝血蛋白酶、水和VIIa都能在Arg 氨基酸前面的位置将肽段水解切断,从而释放A-Leu或A。

四肽:     -Arg-R4-R5-R6-；

五肽:  -R3-Arg-R4-R5-R6-；

R3 为 Leu 或没有，R3没有就相当于四肽，即Arg的羧基直接与化合物A的氨基共价缩合得到多肽阿霉素。

R4可为Pro,Thr,Phe,Leu,Val或Ala中的任意一种氨基酸。

R5 可为 Thr,Tyr,Phe,Leu 或Val中的任意一种氨基酸。

R6 可为任意一种氨基酸，优选为 Leu或Trp。 

R选择丁二酸单酰基（即琥珀酰基，Succinyl）或R7，该丁二酸单酰基能保护氨基酸不被体内的氨基酸外切酶水解；R7选择基团（1）或基团（2），其中，所述基团（1）中的n=1～20，所述基团（2）中的R8为取代或未取代的C1～C20的直链或支链饱和或不饱和脂肪烃以及取代或未取代的C6～C20芳香烃。进一步地，R7优选：

。

上述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素，其中，所述的阿霉素衍生物是指表阿霉素，为阿霉素的同分异构体，该表阿霉素的结构式为：

 。

本发明还提供了一种上述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素的制备方法，该方法包括以下具体步骤：

步骤1，制备化合物B：偶联氨基酸残基，并分离得到所形成的多肽R3-Arg-R4-R5-R6；

步骤2，步骤1所得到的化合物B的R3端的羧基与化合物A的氨基共价结合，形成多肽阿霉素；

其中，R3为 Leu 或没有，R4选择Pro,Thr,Phe,Leu,Val或Ala中的任意一种氨基酸，R5 选择 Thr,Tyr,Phe,Leu 或Val中的任意一种氨基酸，R6 选择任意一种氨基酸，优选为 Leu或Trp。

上述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素的制备方法，其中，所述的步骤1还包含：步骤1.1，在化合物B的R6端形成氨基保护基，该氨基保护基优选为丁二酸单酰基，该丁二酸单酰基能保护氨基酸不被体内的氨基酸外切酶水解。

上述的抗肿瘤靶向激活的多肽阿霉素的制备方法，其中，所述的步骤1还包含：步骤1.2，将步骤1得到的多肽R3-Arg-R4-R5-R6与R7-Cl或R7-OH的酰基或羧基反应得到R3-Arg-R4-R5-R6-R7，R7选择基团（1）或基团（2），所述基团（1）中的n=1～20，所述基团（2）中的R8为取代或未取代的C1～C20的直链或支链饱和或不饱和脂肪烃以及取代或未取代的C6～C20芳香烃。

本发明还提供了一种上述的多肽阿霉素在用于制备抗肿瘤药物中的应用。