[发明专利]一种塞来昔布固体分散体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种塞来昔布固体分散体及其制备方法和应用。

技术背景

塞来昔布是辉瑞公司开发销售的用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎的药物，其还可用于治疗急性疼痛、痛经、结肠直肠息肉和手术后镇痛等，是目前最畅销的治疗关节炎的药物之一。塞来昔布结构如下：

塞来昔布作用机理为选择性作用于环氧合酶2(COX-2)，属选择性COX-2抑制剂。由于不作用于COX-1，不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的PGI2的合成，胃肠道副作用及肾毒性均比一般非甾体抗炎药小，而且其没有心血管副作用。

中国专利99802185.7及其分案申请200410037522.5中记载了塞来昔布的片剂及胶囊剂的制备方法，并进行了药剂学实验，但其仅采用粉碎塞来昔布的方法使其生物利用度增加。中国专利00805635.8中记载了利用无定形的塞来昔布提高溶解速度和/或减少治疗起效时间。中国专利201010301422.4中记载了一种塞来昔布固体分散物的制备方法，加热条件下将塞来昔布分散到聚乙二醇中，经快速冷却形成固体分散物，然后制成口服制剂。载体聚乙二醇的应用提高了塞来昔布的分散率，有助于塞来昔布在体内的吸收和均匀释放。

塞来昔布在含水介质中溶解性很差，当口服给药时，吸收较差，其它物质与塞来昔布混合时不易形成均匀的混合物，易于形成结晶态。

发明内容

为了克服上述缺点，本发明人经过试验选定泊洛沙姆188作为塞来昔布的分散载体，制成固体分散体，克服了现有塞来昔布的口服给药制剂上的缺点。

固体分散体制备方法有：熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法、研磨法等。

熔融法：将药物与载体混匀，加热熔融后迅速冷却成固体。本法的关键是应由高温迅速冷却，使多个胶态晶核迅速形成，得到高度分散的药物，而不是析出粗的。该法适用于对热稳定的药物和载体。

溶剂法：药物与载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去溶剂后得到药物在载体中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。固体分散体内存在少量未除尽的溶剂时，易引起药物的重结晶而降低主药的分散度。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、乙醇、丙酮等。该法适于对热不稳定或易挥发的药物，可选用能溶于水、有机溶剂及熔点高、对热不稳定的载体材料。

溶剂-熔融法：凡是用于熔融法的载体材料皆可采用。将药物先溶于少量有机溶剂中，再与熔化了的载体均匀混合，蒸去有机溶剂，冷却固化后即得。毒性很小的有机溶剂也可不蒸去，但一般不得超过10％，否则难以形成脆而易碎的固体分散体。本法可用于液态药物或剂量小于50mg的固体药物。

泊洛沙姆188在水或有机溶剂中易于溶解，作为表面活性类水溶性载体材料，一方面可使塞来昔布在固体分散体中保持高度分散的状态，另一方面泊洛沙姆188本身所具有的表面活性可促进药物迅速溶出，并使肠道蠕动变慢，药物在胃滞留的时间增长，同时，表面活性剂还有可能增加小肠上皮的通透性而促进药物吸收，提高生物利用度。它增加药物的溶出效果大于聚乙二醇载体。

本发明采用塞来昔布为活性成分，加入泊洛沙姆188作为载体材料制成固体分散体，所述的药物与泊洛沙姆188的质量比为1∶1～1∶20，其中塞来昔布可以是原料药，或经过进一步微粉化的原料药。

由于溶剂法在制备分散体过程中，溶剂用量较大，不适合工业上的大规模生产，本发明采用熔融法、溶剂-熔融法制备塞来昔布固体分散体。

1.熔融法

熔融法：塞来昔布和泊洛沙姆188通过物理方法混合均匀，加热熔融后迅速冷却成固体。优选：按质量比1∶1～1∶20称取塞来昔布和泊洛沙姆188，在55～90。℃下先将泊洛沙姆188熔融，再将塞来昔布加入到泊洛沙姆188中，搅拌至均匀流体状，将熔融物倾入于容器中，摊成薄层状，使其充分固化，干燥，粉碎，再置于真空干燥箱内充分干燥，即得到塞来昔布固体分散体。

泊洛沙姆188加热到55～90℃，优选60～70℃。

塞来昔布加入到熔融的泊洛沙姆188中，充分搅拌，搅拌时间大于0.5小时，优选优选0.5～3小时。其中搅拌可以采用机械搅拌、磁力搅拌、手动搅拌等，优选机械搅拌。

熔融物倾入的容器为表面平滑的钢板或表面积较大有利于快速散热的其它容器，例如：表面皿、表面光滑的铁板、金属托盘等。

固化可在常温或低温下进行，优选低温，这里所述的低温为-25～25℃，进一步优选-10～10℃，更优选-5～5℃。

粉碎后的分散体真空干燥时间大于0.5天，优选0.5～2天。