[发明专利]E式苯芴醇的多晶型物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇的多晶型物及其制备方法。

背景技术

本芴醇（也称苯芴醇）是20世纪70年代由我国军事医学科学院微生物流行病研究所研制的，用于治疗恶性疟。其与蒿甲醚制成的复方制剂，对于治疗重型疟、并发疟及恶性疟，包括脑疟等疾病疗效显著。

本芴醇化学名为α-(二正丁氨基甲基)-2,7-二氯-9H-9-(对氯苯基亚甲基)-4-芴甲醇，其结构式如式(I)所示：

本芴醇具有E式和Z式两种异构体，其Z式异构体化学名称为(9Z)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇；E式异构体化学名称为(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇。

目前最早报道本芴醇晶型的文献是由钟景星等在药学学报1997，32(11)：824-829中报道的芴甲醇的晶体和分子结构。该文献公开了Z式本芴醇的单晶结构，但没给该晶型命名。2005年印度Ranbaxy公司申请的专利WO2006117616报道了一种本芴醇的新晶型，并命名为Ⅰ型结晶，后经本发明人通过实验证实该Ⅰ型结晶并非新晶型，其与前述钟景星等报道的晶型一致。

临床上用于治疗疟疾所使用的是本芴醇的Z式异构体。现有技术中，也仅报道了消旋体本芴醇和Z式异构体的制备方法。消旋体本芴醇的合成方法主要为CN1042535和药学学报，2000,35（1），22-25公开的方法。Z式异构体的制备方法，例如Ulrich Beutler等在Organic Process Research&Development,2007,11,341-5报道了升高温度可提高Z式异构体的产率，相应地就减少了E式异构体的产率。

按照已有的制备方法批量生产本芴醇，得到的产物熔点偏低、熔程较长，产品纯度不高。上述方法还具有诸多缺陷，如反应时间长，或者反应温度升高导致E式产率下降。目前还没有任何文献报道过任何制备高纯度的E式异构体。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇的晶型I的多晶型物及其制备方法。

本发明的另一目的是提供一种(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇的晶型II的多晶型物及其制备方法。

本发明第一方面提供了一种(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇的晶型I的多晶型物。

在另一优选例中，所述多晶型物的粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.0°±0.2°、6.0°±0.2°、13.2°±0.2°、18.5±0.2°、21.9±0.2°、22.4±0.2°和23.7°±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型物的粉末衍射图谱包括4、5、6或7个选自下组的2θ值：3.0°±0.2°、6.0°±0.2°、13.2°±0.2°、18.5±0.2°、21.9±0.2°、22.4±0.2°和23.7°±0.2°。

在另一优选例中，所述多晶型物的粉末衍射图谱包括选自下组的2θ值：3.0°±0.1°、6.0°±0.1°、13.2°±0.1°、18.5±0.1°、21.9±0.1°、22.4±0.1°和23.7°±0.1°。

在另一优选例中，所述多晶型物的差示扫描量热法分析图谱在70~120℃有特征吸热峰。

在另一优选例中，所述多晶型物的红外吸收谱图在1640±2、1426±2、1356±2、1232±2、999±2、839±2、558±2cm^-1处有吸收峰。

在另一优选例中，所述多晶型物的粉末衍射图谱基本如图1所示。

在另一优选例中，所述多晶型物的差示扫描量热法分析图谱如图2所示。

在另一优选例中，所述多晶型物的红外吸收谱图如图3所示。

本发明第二方面提供了一种如本发明第一方面所述的(9E)-2,7-二氯-9-[(4-氯苯基)亚甲基]-α-[(二正丁氨基)甲基]-9H-芴-4-甲醇的晶型I的多晶型物的制备方法，其特征在于，包括步骤: