[发明专利]芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学技术领域，具体涉及芬戈莫德粘酸盐、其晶型A以及它们的制备方法。芬戈莫德粘酸盐是治疗或预防各种自身免疫性病症的可药用的盐。

背景技术

近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。用一种与药物带相反电荷的分子或离子与药物结合成盐，可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等。药物的每一种盐型都具有独特的性质，盐型的最终确定其实就是在物理化学性质和生物药学性质之间寻找平衡。一种盐型可能存在多晶型。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺设计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段，在晶体发现阶段，主要采用多种结晶手段，如熔融结晶，溶液挥发，快速冷却和混悬法的结晶方法，通过改变结晶条件，溶剂，温度，速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。采用高通量样品制备平台，同时经过数百次结晶试验，运用微量样品制备技术和分析测试手段。制备和发现新的晶型。在晶型优选阶段，要对于新的晶型进行工艺放大和制备条件摸索，采用多种固体表征手段，如x-射线衍射，固体核磁共振，拉曼光谱，红外光谱等手段对晶体进行表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等对晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的吸湿性、化学稳定、物理状态稳定性、可加工性等进行研究。最后选择最为优选的固体形态进行开发。

芬戈莫德（Fingolimod）的化学名为：2-(4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇，其化学结构式如下：

芬戈莫德是鞘氨醇-l-磷酸(S1P)受体调节剂，在体内经磷酸化后与淋巴细胞表面的S1P受体结合，改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，阻止其离开淋巴组织进入移植物，从而达到免疫抑制的效果。目前临床上主要将其盐酸盐用于治疗多发性硬化症。

芬戈莫德有多种盐型的报道。在专利WO9408943中报道了芬戈莫德盐酸盐；在专利WO2010055028中报道了芬戈莫德盐酸盐的I-IV四种晶型及其制备方法；在专利WO2010055027中报道了芬戈莫德的酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、乙酸盐和丙酸盐以及相应的结晶形式；在专利WO2011009634中报道了芬戈莫德的抗坏血酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、扁桃酸盐和己二酸盐以及相应的结晶形式。

发明内容

本发明在综合盐型筛选和晶型筛选的基础上，报道一种芬戈莫德新的盐型即芬戈莫德粘酸盐，以及其结晶形式A晶型。

本发明旨在提供一种稳定的芬戈莫德粘酸盐以及其A晶型。

本发明提供了一种芬戈莫德粘酸盐，其结构式如下：

研究发现，芬戈莫德粘酸盐以晶体形式存在，且结晶度高、吸湿性小，并形成规整的晶体型态，因而有利于药物的工艺处理，提高成药性能。

本发明提供的芬戈莫德粘酸盐为A晶型。

芬戈莫德粘酸盐的A晶型，其特征在于用Cu Kα射线得到的X-射线粉末衍射图谱在2θ约：6.1,9.1,12.2,14.9,15.7,17.8,18.5,19.6,20.6,21.4,21.8,22.5,24.5°具有特征峰。其差示扫描量热分析(DSC)在约226℃有特征吸热峰。

芬戈莫德粘酸盐的A晶型XRPD图如图1所示，具有如下给出的显著峰：

本发明还提供了一种芬戈莫德粘酸盐的A晶型的制备方法，包括如下步骤：

(1)粘酸溶液：将粘酸溶解在水中配成0.001M-0.01M的水溶液；

(2)芬戈莫德溶液：将芬戈莫德溶解在有机溶剂或水中配成0.005M-0.02M的芬戈莫德溶液；

(3)成盐：将粘酸溶液和芬戈莫德溶液按照粘酸与芬戈莫德的摩尔比为1:2混合，在40℃条件下加热1小时；

(4)干燥：反应后的溶液，用溶剂洗涤后，于室温至100℃常压或减压烘干即得A型芬戈莫德粘酸盐结晶。