[发明专利]一种乙肝治疗药物恩替卡韦的精制方法

说明书

技术领域

 本发明属于药物化学领域，涉及抗乙肝病毒药物恩替卡韦的纯化方法，更确切地说是2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基] -6H-嘌呤-6-酮单水合物的精制方法。

背景技术

全球约有几亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿人。在被感染的患者中，约有15%～40%将发展成为肝硬化，肝衰或肝癌。全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80%的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的。乙肝已成为全球第十大死亡原因。根据最新的数据显示，我国每年因肝病死亡的人数接近50万，给社会造成经济损失高达1000 亿元。

恩替卡韦（Entecavir）属于环戊基鸟嘌呤核苷类似物，是一种选择性抗HBV的口服核苷类药物。因其治疗作用强，毒副作用低，无耐药性，已经成为了治疗领域的热门药。但作为药物用途的恩替卡韦质量要求很高，对所含有的对映异构体等杂质限量严格，其中单一杂质要求小于0.1%，总杂质要求小于0.3%，因此其制备和精制工艺均很复杂，技术要求较高，现有技术中已有相关文献报道，关于纯化和精制恩替卡韦的工艺，现有技术中公开了采用树脂法洗脱纯化恩替卡韦的技术，或者采用高速逆流色谱法精制恩替卡韦的技术，上述两方法虽然能达到纯化和精制的质量要求，但两个方法的生产成本均很高，操作复杂，更重要的是，其生产过程中产生大量洗脱溶剂，造成一定环境污染，洗脱溶剂的价格较高，难以降低生产成本，而采用单一甲醇回流法纯化工艺，其缺点是试剂用量较大，除去杂质能力较弱，收率低。因此，现有技术中恩替卡韦精制方法的成本高，质量难以达到的缺陷，导致恩替卡韦难以推广应用，给患者带来福音。

发明内容

本发明针对现有技术之不足，提供一种乙肝治疗药物恩替卡韦的精制方法，它具有操作简单，不可控制性低，收率较高，所用溶剂量小，成本低，经济实用的优点。

本发明的技术方案为：

一种乙肝治疗药物恩替卡韦的精制方法，它应用于对成分为98%以上的恩替卡韦粗品的精制，其特征在于：包括以下步骤：

步骤1、将所述恩替卡韦粗品溶解于水中，配制成5%的溶液，再向溶液中加入活性碳进行脱色除杂后，之后将溶液在室温下静置析晶，得到晶体恩替卡韦；

步骤2.将晶体恩替卡韦再次采用甲醇作为介质配制成固液混合体，进行回流打浆洗涤；

步骤3.将步骤2所得的浆液进行过滤，得到滤渣用水重结晶，获得精制后的恩替卡韦精品。

本发明有益效果在于：

本发明在步骤1中先采用活性碳进行脱色除杂，可通过吸附法除去较恩替卡韦极性较小的杂质，经申请人进行液相图谱检测，表明恩替卡韦主峰后的杂质含量减小。再在步骤2中采用甲醇进行打浆洗涤，进一步除去极性比恩替卡韦大的杂质，经申请人进行液相图谱检测，表明在恩替卡韦主峰峰前杂质含量减小。最后用水重结晶达到合格原料药的标准，总体的精制效果好，收率高。并具有操作简单，不可控制性低、所用溶剂量小，成本低，经济实用的优点。

进一步地循环步骤1和2，更有利于提高精制效果，达到更严格的质量标准。

进一步地，将活性碳添加量限定在8%- 12%的范围内，在保证精制效果的同时降成本，提高收率。

进一步地，将活性碳限定为保持微沸15min吸附除杂，将甲醇的用量进行限定，均可进一步在保证精制效果的同时降成本，提高收率。

  具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中所采用原料均通过商购得到。

一种乙肝治疗药物恩替卡韦的精制方法，它应用于对成分为98%以上的恩替卡韦粗品的精制，其特征在于：包括以下步骤：

步骤1、将所述恩替卡韦粗品溶解于水中，配制成5%溶液，再向溶液中加入活性碳进行脱色除杂后，之后将溶液在室温下静置析晶，得到晶体恩替卡韦；

步骤2.将晶体恩替卡韦再次采用甲醇作为介质配制成固液混合体，进行回流打浆洗涤；

步骤3.步骤2的浆液进行过滤，得到滤渣用水重结晶，获得精制后的恩替卡韦精品。