[发明专利]一种高溶解度的多索茶碱化合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种高溶解度的多索茶碱化合物。 

背景技术

随着地球空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈逐年上升态势，专家预测，平喘药市场是未来20年内最具发展前途的十大药品市场之一，哮喘在我国沿海与华南地区发病率较高，福建最高为3.03%，广东其次为2.53%，北方与内陆地区较少，哮喘冬季发病率较高，其次为晚秋和早春，夏季最低，支气管哮喘和慢性支气管炎、肺气肿等慢性阻塞性肺病（COPD）最为常见，哮喘病素有治愈难、费用高的特点，在呼吸疾病中，以支气管哮喘和慢性支气管炎、肺气肿等慢性阻塞性肺病（COPD）最为常见。在西方国家，哮喘是最常见的慢性疾病。哮喘发病的主要因素有：环境污染、接触宠物、食物过敏、药物诱发、心理因素。哮喘会导致呼吸道肌肉过度紧张，使人呼吸困难。其发病率和死亡率正在逐年上升。2000年我国流行病学调查显示，哮喘的患病率为0.25—4.63％，比上10年增加了1倍以上，其发病率和死亡率均呈上升趋势。因此针对以上疾病有显著疗效的治疗药物市场需求量极为广大。 

多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，它是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛气管平滑肌。多索茶碱通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。 

多索茶碱 

英文名称：Doxofylline； 

化学名：1，3-二甲基-7-（1，3-二氧环戊基-2-基）甲基-3，7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮； 

分子式：C₁₁H₁₄N₄O₄； 

分子量：266.2533； 

化学性质：结晶，溶于水、乙酸乙酯、热甲醇或热乙醇，几不溶于乙醚或石油醚；

熔点：144-146℃； 

结构式： 

多索茶碱为甲基黄嘌呤衍生物，是最新一代茶碱类平喘药物，具有平喘、抗炎和镇咳作用。其支气管扩张作用是茶碱的10—15倍，副作用则明显小于茶碱及氨茶碱，而且由于多索茶碱治疗指数高，因而用药剂量的安全范围大，在用药过程中无需检测血药浓度。临床研究表明多索茶碱还是一种安全有效的治疗慢性阻塞性肺病的药物。 

适应症：支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难。 

用法用量：成人每次200mg，12小时一次，以25%葡萄糖注射液稀释至40ml缓慢静脉注射，时间应在20分钟以上，5-10日为一疗程，或遵医嘱。也可将本品300mg加入5%葡萄糖注射液或生理盐水注射液100ml中，缓慢静脉滴注，每日一次。 

作用机理：通过抑制磷酸二脂酶，直接松弛支气管平滑肌；抑制各种炎症介质、细胞因子释放，从而控制气道炎症，降低气道高反应性；明显增强膈肌力量，减缓外部阻力所致的疲劳，加速疲劳状态的恢复。 

多索茶碱优势：多索茶碱是茶碱类药物中的换代产品；多索茶碱具有较强的支气管扩张作用，其抑制支气管痉挛的作用比氨茶碱强10-15倍；体内外实验证明，本品有极强的抗支气管痉挛作用，效果比茶碱显著；作为镇咳剂，本品能抑制柠檬酸和组胺气雾剂诱发的咳嗽，临床效果显著；多索茶碱具有明显的抗炎作用，对哮喘的治疗尤为有利；多索茶碱的吸收、分布、代谢研究表明其吸收迅速且作用时间长；多索茶碱为新一代黄嘌呤衍生物，与传统药物茶碱和氨茶碱相比，毒性相对较小，无成瘾性。 

申请号为CN95111601.0的发明涉及制备多索茶碱的新方法。该方法采用茶碱(或无水茶碱)为原料，与卤代乙醛缩乙二醇，通过N-烃基化反应，直接制得多索茶碱。 

申请号为CN94113971.9的发明公开了一种多索茶碱的合成方法，是由茶碱与2-卤甲基-1，3-二甲氧杂环戊烷在极性溶剂中，用碱作酸吸收剂，一步反应生成多索茶碱，产率可达 75-85%。 

申请号为CN97100911.2的发明涉及一种多索茶碱的合成方法，由7-(2，2-二烷氧乙基)茶碱与乙二醇在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，用碳酸碱做缩合剂，在对甲苯磺酸催化下缩合而成。 

在研究过程中，重复上述制备的专利文献的方法，得到的多索茶碱粗品，杂质种类多，杂质量不能得到有效控制，多索茶碱化合物的精制方法尚无详细研究及公开。 

本发明得到的高溶解度的多索茶碱化合物，纯度高，总杂质不超过0.08%；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；有关物质不增加；制得的注射剂稳定性好。 

发明内容