[发明专利]磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药品及药品的制备方法技术领域，尤其涉及一种磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片及其制备方法。

背景技术：

磷霉素为一广谱杀菌剂，其分子结构与磷酸烯醇酸相似，可竞争与一种细菌细胞壁合成酶相结合，抑制尿嘧啶核苷焦磷酸-N-乙酰葡萄糖胺-丙酮酸转移酶，从而影响细胞壁黏肽合成第一阶段N-乙酰胞壁酸-尿嘧啶核苷焦磷酸的形成。在电镜下观察，磷霉素作用于敏感细菌后，使细菌形态发生明显改变，中隔细胞增厚、弯曲和不规则，细胞壁变薄或消失，抑制细菌细胞壁的初期合成从而起到杀菌作用。

磷霉素可破坏细菌的外层结构，使细菌胞壁受损变薄，通透性增加，有利于其他药物进入细胞内，与青霉素类、氨基糖苷类联用有协同作用，与氯霉素、四环素、红霉素等联用也无拮抗作用。联合用药的给药顺序或间隔时间对抗菌作用有重大的影响，如先给本药后1h再给其他抗感染药，可使抗菌效果增强，抗生素后效应时间延长。近年的研究发现，磷霉素可破坏大肠杆菌、铜绿假单胞菌等细菌生物膜或抑制其生成，并阻碍具有荚膜的金黄色葡萄球菌产生荚膜和抑制链球菌出现配体。抗菌谱与活性:磷霉素对多种革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌都有不同程度的抗菌作用，对金黄色葡萄球菌(包括耐药菌株)、肺炎链球菌、大肠杆菌、淋球菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、沙雷菌、沙门菌属、大多数的铜绿假单胞菌、化脓性链球菌、粪链球菌、部分吲哚阳性变形杆菌和某些克雷白杆菌、肠杆菌属细菌等有抗菌活性；对比较耐药的细菌如铜绿假单胞菌、吲哚阳性变形杆菌、宋氏痢疾杆菌等也有活性。与其他抗生素无交叉耐药性。

磷霉素为一种游离酸，药用品有钙盐和二钠盐两种。其中钙盐为口服制剂原料，二钠盐为注射剂原料。临床规定，5岁以下儿童禁用磷霉素注射剂。所以临床上的儿童用药基本上是磷霉素钙口服制剂。但是磷霉素钙制作的口服制剂，儿童用药顺应性差，而且钙盐的口服吸收率差，为30%—40%。

所以目前仍缺少并迫切需要这样一种磷霉素钙制剂，它的制备工艺简单、组分简单。而且这种磷霉素钙制剂能够提高磷霉素钙的口服吸收率，服用方便、味道好，特别适用于儿童用药的需求。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，利用环糊精包合技术，增加磷霉素钙的水溶性、改善磷霉素钙的稳定性、降低胃肠道刺激。利用计算机分子模拟技术，理论计算磷霉素钙和环糊精的最佳复合比和投料量。

本发明提供一种服用时无需用水，无需咀嚼，在口腔中崩解速度快的磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片及其制备方法，该方法制备条件温和，易于控制，适合工业化大生产。该组合物成分简单：主药为磷霉素钙，还包含有骨架剂（甘露醇），成型剂（明胶），增溶、掩味剂（中等取代度羟丙基—β—环糊精），矫味剂（三氯蔗糖）。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种磷霉素钙组合物，其特征在于：该组合物包括如下组分及组分数量比：

所述磷霉素钙组合物各组分的优选组分数量比为：

一种含有磷霉素钙组合物的磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片，其特征在于，由如下组分及组分数量比制备而成：

制备磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片各组分的优选组分数量比为：

一种磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片的制备方法，其特征在于，该制备方法的具体步骤为：

a）将组分量的中等取代度羟丙基—β—环糊精溶于组分用水总量的70%—80%的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入组分量的磷霉素钙，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基—β—环糊精将磷霉素钙包合之后，加入组分量的甘露醇、三氯蔗糖；

b）将组分量的明胶溶于组分用水量20%—30%的纯化水中，加热至完全溶解；

c）合并上述步骤a、步骤b得到的两种溶液并搅拌均匀；

d）用盐酸调节PH值至6.5—7.5；

e）根据磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片规格，确定装量后，将合并后的药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻（冷冻温度为-20℃—-50℃），抽真空干燥（冷冻温度为-20℃—-50℃），抽真空干燥（干燥温度在0℃—+5℃，真空度为0.1帕—20帕），控制水分含量不超过1.0%；

f）待磷霉素钙组合物冻干口腔崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；

g）将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

所述中等取代度羟丙基—β—环糊精用量为处方中磷霉素钙质量的200%—600%。