[发明专利]阿齐沙坦的多晶型物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸（阿齐沙坦）的多晶型物，以及制备这种多晶型物的方法，属于医药领域。

背景技术

阿齐沙坦，即2-乙氧基-1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，结构如式I所示。该药品是日本武田公司开发的一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂（简称ARB），具有降压和中枢神经作用，可以单独使用或和其它降血压药物一起使用。2012年1月日本厚生省批准在日本上市，用于治疗高血压症。

中国专利CN92105152C(优先权专利JP1991157194)的实施例1的主题公开了式I化合物的制备方法：将2-乙氧基-1-[[2’-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯在甲醇中用氢氧化锂皂化后，用2mol/L的盐酸调节pH到3，蒸干溶剂，加入水和氯仿，保留有机相并干燥；蒸干有机相后用乙酸乙酯重结晶，得到无色菱形晶体，所得化合物为一溶剂化物，含有0.5分子乙酸乙酯和0.2分子水；熔点为156~157℃。优先权专利JP1991157194和中国专利CN92105152C都没有公开式I化合物是结晶形；此外，这些专利中都没有具体公开所述化合物是否有其他溶剂化形式存在。

因此，鉴于阿齐沙坦的市场前景，对阿齐沙坦同质多晶现象和/或溶剂化物的形式进行研究时非常必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿齐沙坦多晶型物，被称之为阿齐沙坦多晶型A，该多晶型A易分离且高度稳定。本发明的另一目的是提供制备该阿齐沙坦多晶型A的方法。

本发明采取的技术方案如下：

本发明提供了阿齐沙坦多晶型A，其X射线粉末衍射（XRPD）图谱如图1-14所示。该阿齐沙坦多晶型A 的XRPD图优选以9.1±0.2、12.6±0.2、18.2±0.2、20.3±0.2、21.4±0.2和23.5±0.2度2θ的有效峰为特征。

XRPD图样是利用X-射线粉末衍射仪测量得到的，X-射线粉末衍射仪具体技术参数包括：型号：Bruker D8 focus；管压：40kV；管流：40mA；旋转靶：铜靶；射线波长：CuKal，1.5406?；扫描范围：3.00-40.00 ；扫描速度：5.00°/min；步长：0.01°。

本发明在对该多晶型A进行TGA/DSC热分析发现：TGA数据显示多晶型A在高至200℃时以前重量没有变化，这说明其是非溶剂化的物质。超过200℃产生重量损失是由于分解造成的；多晶型A的DSC曲线显示了其在约202±4℃时吸热。

此外，本发明还发现该多晶型A在从75%相对湿度到92.5%相对湿度时未显示显著的重量增加。将形式A在约75%和92.5%相对湿度下储存时，能够保持晶型不变约10天。

综上，阿齐沙坦多晶型A是一种结晶的非溶剂化固体，不具有引湿性，并且是目前为止热力学非常稳定的阿齐沙坦的无水多晶型物。

本发明还提供了该阿齐沙坦多晶型A的制备方法。该制备方法是采用现在市场中存在的阿齐沙坦为起始原料，通过重结晶的方法制备阿齐沙坦多晶型A。

进一步地，采用的具体方案如下：

1）将阿齐沙坦和无水甲醇或甲醇-水溶液混合，加热将阿齐沙坦全部溶解，然后降温析晶，过滤回收沉淀，得到阿齐沙坦形式A的多晶型物。

更进一步，所采用的甲醇-水溶液中甲醇和水的体积比例大于等于1:2；

更进一步，所采用的甲醇-水溶液中甲醇和水的体积比例为3:1。

2）将阿齐沙坦和甲醇-乙酸乙酯溶液混合，加热将阿齐沙坦全部溶解，然后降温析晶，过滤回收沉淀，得到阿齐沙坦形式A的多晶型物。

更进一步，所采用的甲醇-乙酸乙酯混合溶液中甲醇和乙酸乙酯的体积比例大于等于1:5；

更进一步，所采用的甲醇-乙酸乙酯混合溶液中甲醇和乙酸乙酯的体积比例为2:1；

3）将阿齐沙坦和乙腈或乙腈-水溶液混合，加热将阿齐沙坦全部溶解，然后降温析晶，过滤回收沉淀，得到阿齐沙坦形式A的多晶型物。

更进一步，所采用的乙腈-水溶液中乙腈和水的体积比例大于等于1:3；

更进一步，所采用的乙腈-水溶液中乙腈和水的体积比例为1:1。